SYNTHESE DE DERIVES DIHYDROFURO- ET DIHYDROPYRANO[2,3-b]PYRIDINIQUES
I. 4.4 – Cycloaddition de Diels-Alder à demande électronique inverse :
Comme nous l’avons vu précédemment, une réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse a lieu entre un diène pauvre en électrons et un diènophile riche en électrons.
Possédant l’alcyne désiré 9b, nous avons ensuite réalisé l’étape de cyclisation intramoléculaire de Diels-Alder à demande électronique inverse dans les conditions décrites par Macor et Taylor.135, 136 Il s’agit d’une mise en solution de l’alcynol 9b dans le chlorobenzène, suivie d’un dégazage de la solution par reflux comme le montre le schéma 58.
135 E. C. Taylor and J. E. Macor, J. Org. Chem., 1989, 54, 1245
136 E. C. Taylor and J. E. Macor, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 2419
Et c’est avec une grande satisfaction que le produit de cyclisation correspondant a été synthétisé avec un rendement de 93%.
N N N
O Ph
OH
N O
Ph
OH
9b
Chlorobenzène Reflux, 12h
93%
12b
Schéma 58
Il nous a paru intéressant d’étudier cette réaction sous irradiations micro-ondes en faisant varier la température de chauffage. Les deux essais que nous avons entrepris sont résumés dans le tableau 4.
N N N
O Ph
OH
N O
OH
Ph
9b
Chlorobenzène Irradiations micro-ondes
12b
Tableau 4 : Réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse sous irradiations micro-ondes.
Essais T°C Temps de réaction Rdt %
1 180 2 h 91
2 220 45 min 93
Ainsi, le chauffage aux micro-ondes de l’alcynol 9b à 180°C, pendant seulement 2 heures (contrairement à 12 heures en chauffage thermique classique) fut suffisant pour isoler le produit de cyclisation 12b avec un rendement de 91%. Mieux, lorsque la réaction est menée à 220°C pendant seulement 45 minutes, le composé 12b est isolé avec 93% de rendement.
Nous constatons donc que l’activation aux micro-ondes s’est avérée efficace puisqu’elle permet d’atteindre facilement des températures élevées augmentant ainsi considérablement la vitesse de réaction.
A la vue de ces résultats satisfaisants, nous nous sommes appliqués à réaliser la synthèse des 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-ol 15a et 15b.
I.5 - Synthèse des 4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridines 15a et 15b : Dans le but d’accéder à des composés possédant un noyau pyranopyridine substitué en position 4 par un groupement hydroxyle nous avons choisi de mettre à profit la voie de synthèse précédente utilisant l’alcool homoallylique comme nucléophile.
I.5.1–Synthèse du 7-phényl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-ol 15b : I.5.1.1 - Synthèse du 5-(5-phényl-1,2,4-triazine-3-yloxy)-pent-1-yn-3-ol 14b : L’approche retenue consiste, dans un premier temps, à substituer la 3-méthysulfonyl-1,2,4-triazine 5 par le 3-butèn-1-ol, suivie d’une réaction d’ozonolyse. L’aldéhyde obtenu réagit avec deux équivalents de bromure d’éthynylmagnésium dans le toluène anhydre.
L’alcynol résultant 14b est isolé avec un rendement global de 60% sur trois étapes à partir du synthon 5 (Schéma 59). I.5.1.2 – Cyclisation intramoléculaire :
L’étape de cycloaddition par chauffage à reflux du chlorobenzène du composé 14b s’est malheureusement soldée par la restitution de 95% du produit de départ. En revanche, de manière surprenante, le chauffage par micro-ondes de ce dernier au sein du chlorobenzène à 220°C, engendre, avec un excellent rendement (93%), le composé désiré 15b (Schéma 60).
N
(95% de produit de départ récupéré)
Schéma 60
Nous avons donc cherché à évaluer lequel des facteurs température, pression ou effet micro-ondes était responsable de cette réactivité accrue.
Pour ce faire, nous avons testé la réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse avec l’alcynol 14b dans un tube scellé à 220°C à l’aide d’un bain de sable (chauffage classique). Après deux heures de réaction, 8% du produit attendu ont été isolés et 74% du produit de départ ont été récupérés (Tableau 5, essai 4). Toutefois, lorsque la réaction est menée dans les mêmes conditions pendant 48 heures, le composé désiré 15b est isolé avec 90% de rendement (Tableau 5, essai 4).
Au vu de ces résultats, nous nous sommes appliqués à réaliser la cycloaddition de Diels-Alder à demande électronique inverse au moyen d’un appareil micro-ondes en milieu ouvert. Ainsi, le chauffage par micro-ondes (système ouvert) de l’alcynol 14b au sein du dichlorobenzène à 205°C pendant 2 heures, permet d’accéder, avec un rendement de 59%, au produit de cyclisation 15b et à 29% de produit de départ 14b.
Les différents essais d’optimisation de la réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse que nous avons entrepris sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Optimisation de la réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse.
Essais Mode de
chauffage Solvant Température Temps Rendement
2h
1 Bain d’huile Chlorobenzène Reflux (134°C)
48h
Pas de réaction (Pdt de départ
95%)
2h 31% (pdt de départ 38%)
2 Bain d’huile Dichlorobenzène Reflux (178-180°C)
48h 72%
3 Micro-ondes
(système fermé) Chlorobenzène 220°C 2h 93%
2h 8%
(pdt de départ 74%)
4 Tube scellé Chlorobenzène 220°C
48h 90%
5 Micro-ondes (système
ouvert) Dichlorobenzène* 205°C 2h 59%
(Pdt de départ 29%) *Il est à noter que pour l’essai 5, nous avons dû utiliser le dichlorobenzène (point d’ébullition 178°C) à la place du chlorobenzène (point d’ébullition 134°C) ce dernier ne pouvant dépasser 150°C en micro-ondes à système ouvert.
Les différents essais d’optimisation effectués permettent de formuler plusieurs remarques :
i) Le chauffage par micro-ondes (système ouvert ou fermé) a un effet sur la cinétique de la réaction (essai 3 versus essai 4).
ii) L’augmentation de la température de la réaction, entraîne une augmentation de la réactivité (essai 1 versus essai 2).
iii) La pression a un rôle quasiment nul dans la réaction (essai 3 versus essai 5 et essai 2 versus essai 4).
Afin de vérifier que la pression n’a aucun effet sur la réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse, un essai à haute pression a été réalisé sur l’alcynol 14b dans l’Institut de Recherche en Chimie Organique Fine de Rouen. Lors du traitement du composé 14b sous 11,3 kbars de pression à température ambiante pendant 48 heures, aucune trace du produit de cycloaddition 15b n’est observée, prouvant que l’alcynol 14b est particulièrement stable sous haute pression.
I.5.2 – Synthèse du 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-ol 15a :
Selon les conditions décrites dans le paragraphe (I.5.1), le traitement de la sulfone 4 par le 3-butèn-1-ol, en présence d’hydrure de sodium dans le THF anhydre, conduit, après purification par chromatographie sur gel de silice, à l’alcène 16, avec un rendement de 71%.
Toutefois, la coupure oxydante de ce dernier par l’ozone, a conduit à la formation d’un gel qui s’est avéré insoluble dans différents solvants (Schéma 61).
N
Malgré les difficultés de solubilité rencontrées, le produit issu de la réaction d’ozonolyse est engagé dans l’étape d’addition nucléophile dont les différents essais sont reportés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Essais d’addition du bromure d’éthynylmagnésium sur le produit issu de la réaction d’ozonolyse.
Essais T°C Solvants Résultats
1 -78°C à TA THF Dégradation
2 -78°C à TA diéthyl éther Dégradation
3 -30°C à TA toluène Dégradation
Malheureusement, quelles que soient les conditions testées, aucune trace du produit attendu 14a n’est observée et nous n’avons récupéré que des produits de dégradation. Ceci résulte sans doute d’une mauvaise solubilité du produit.
Suite à ces échecs, la synthèse du 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-ol 15a a donc été abandonnée.
II - CONCLUSION :
L’objectif que nous nous étions fixés pour cette première partie a été atteint, permettant ainsi la validation de notre approche. En effet, nous avons pu développer une voie de synthèse du 6-phényl-2,3-dihydro-2H-furo[2,3-b]pyridin-3-ol 12b et du 7-phényl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-ol 15b à partir de la 3-méthylsulfonyl-1,2,4-triazine 5.
Notre synthèse s’est également révélée très efficace puisqu’en 4 étapes, elle permet d’obtenir deux systèmes hétérocycliques nouvellement fonctionnalisés avec un rendement global de l’ordre de 50%.
La séquence employée est résumée sur le schéma 62.
N N N
SO2Me
Ph N
N N O Ph
O H
N N N
O Ph
OH MgBr
N
Ph O
OH , NaH THF, 2h, TA 5
1/ O3, CH2Cl2 -78°C, Me2S
1h, -30°C toluène 2/
( )n
( )n ( )n
( )n
n=0 10 81%
n=1 13 83%
n=0 9b 61%
n=1 14b 72%
n=0 12b 93%
n=1 15b 93%
Chlorobenzène micro-ondes 220°C, 2h
Schéma 62