Ostéocalcine

L’ostéocalcine (OC) est spécifiquement produite par les ostéoblastes (Elle est d’ailleurs

également nommée Bone Gla Protein ou BGP dans la littérature). Il s’agit de la protéine non

-collagénique la plus abondamment sécrétée par les ostéoblastes. Cette PVKD compte 49 acides aminés et son domaine Gla compte 3 acides glutamiques et peut circuler sous forme gamma-carboxylée ou non.

L’OC est différente des autres PVKD car sa gamma-carboxylation lui procure une forte affinité pour les ions calcium de l’hydroxyapatite de l’os. En effet, son domaine Gla n’est pas autant affine aux ions calcium que celui des autres PVKD. Ainsi, alors que ces dernières se

fixent aux membranes cellulaires via les ions calcium, pour l’OC la gamma-carboxylation des

3 Glu forme une hélice alpha où tous les Gla sont orientés vers la surface et la protéine fixe

ainsi le calcium via les cristaux d’hydroxyapatites (Berkner et Runge, 2004). Ceci explique sa

forte présence dans la matrice osseuse et suppose un rôle fonctionnel majeur dans l’os.

Cependant, des souris Oc-/- n’ont présenté aucune anomalie osseuse. En revanche, il a été

observé chez ces souris une surcharge pondérale et plus précisément (Ducy et al., 1996) :

- une diminution de la taille des îlots de Langerhans du pancréas, - une hypoinsulinémie, ou encore

- une diminution de l’expression et de la concentration plasmatique de

L’ajout d’une ostéocalcine recombinante à une co-culture de fibroblastes et de cellule β

stimule l’expression de l’insuline (Ducy et al., 1996). De plus, les cellules exprimant

l’ostéocalcine stimulent significativement la synthèse d’insuline et d’adiponectine. Enfin, en

présence de cellules β, les ostéoblastes des souris Oc-/- ne peuvent pas stimuler la sécrétion

d’insuline et d’adiponectine. Toutes ces données appuient l’hypothèse selon laquelle l’OC

agit comme une hormone osseuse dans la communication entre l’os et le pancréas. Lee et al. (2007) précise qu’elle favorise (Figure 7) :

- la prolifération des cellules béta des îlots de Langerhans du pancréas.

- la sécrétion d’insuline par ces cellules béta pancréatiques.

- la sécrétion d’adiponectine dans les adipocytes, rendant les tissus adipeux plus

sensibles à l’insuline.

Il apparait donc que les os régulent hormonalement le métabolisme énergétique via l’OC.

Cette régulation se fait avec la forme circulante non-carboxylée de l’OC (unOC) (Lee et al.,

2007 et Ferron et al., 2008). Comme toute hormone, l’OC doit agir sur les cellules béta

pancréatiques via un récepteur qui reste à ce jour encore inconnu (Ferron et al., 2008).

Figure 7 : Rôle de l’ostéocalcine non-gamma-carboxylée selon Lee et al., 2007

Au même moment, Lee et al. (2007) ont décrit une tyrosine phosphatase intracellulaire aux

fonctions opposées à l’OC : il s’agit de l’OST-PTP. En effet, lorsque le gène de l’OST-PTP

est éteint chez la souris (gène Esp), ils observent une augmentation de la prolifération des

cellules béta pancréatiques et une augmentation de la sécrétion d’insuline, conduisant à une

hypoglycémie. Par ailleurs, si le gène de l’OC est éteint chez ces même souris, elles retrouvent alors un phénotype normal. Ces résultats ont permis à l’équipe de Lee de conclure que l’OST-PTP influence la fonction de l’OC en régulant sa gamma-carboxylation.

Par ailleurs, Ferron et al., (2008) démontrentque l’OST-PTP n’agit pas directement sur l’OC

derniers sont des tyrosine-kinases et sont donc inhibées par des tyrosine-phosphatases. Les insR sont donc vraisemblablement des substrats de l’OST-PTP, ainsi la signalisation par l’insuline dans les ostéoblastes est régulée par OST-PTP.

La même équipe se demande si cette régulation existe chez l’humain étant donné que chez

l’homme, ESP est un pseudogène et leur réponse est que cette régulation existe bien chez

l’humain mais via une autre protéine tyrosine-phosphatase : la PTP1B.

Ils montrent enfin que l’insuline assure une rétroaction positive sur l’activité de l’unOC (figure 8) : le signal de l’insuline dans les ostéoblastes augmente l’activité de l’OC et impacte sur l’homéostasie du glucose en facilitant la capacité des ostéoblastes à augmenter la résorption des os et des ostéoclastes à acidifier la matrice osseuse extracellulaire. En effet, le pH acide favorise la décarboxylation des protéines. La forme non gamma-carboxylée de l’OC serait ainsi plutôt issue d’une réaction de décarboxylation de l’OC que de l’absence de carboxylation d’une OC néosynthétisée.

Figure 8 : Rétroaction positive de l’ostéocalcine décarboxylée

De plus, l’insuline transmet son signal en inhibant l’activité de FoxO1. Or, dans les ostéoblastes, FoxO1 est connue pour réguler négativement le métabolisme énergétique en

stimulant la carboxylation de l’OC (Rached et al., 2010). En inhibant FoxO1, l’insuline

favorise la résorption de l’os qui constitue donc un moyen de décarboxyler l’OC et réguler positivement l’activité métabolique.

Le modèle « ostéocalcine » permet de démontrer la possible régulation du niveau de gamma-carboxylation des PVKD. Jusqu’à présent, cette régulation n’a été démontrée que pour l’OC. Cependant une régulation du niveau de gamma-carboxylation peut être envisagée pour l’ensemble des PVKD.

En plus de son rôle endocrine en tant que régulateur de l’homéostasie du glucose (Lee et al.,

2007), l’ostéocalcine favoriserait la fertilité masculine (Oury et al., 2011). Selon Oury et al.,

l’OC stimule la synthèse de la testostérone par les cellules de Leydig (localisées dans les testicules). La testostérone est une hormone stéroïde requise dans plusieurs fonctions des testicules mais sans effet sur la fertilité féminine. L’os est donc un régulateur positif de la

fertilité masculine via son hormone, l’ostéocalcine qui se fixe sur des récepteurs spécifiques

(Gprc6a) localisés sur la membrane des cellules de Leydig.