Optimisation

L’hétérocouplage oxydant avec des acétyles portant des hétérocycles aromatiques protégés par un groupement Boc, groupement très souvent utilisé dans la littérature et facilement déprotégeable, est donc une stratégie à fort potentiel pour la suite de notre projet. C’est pourquoi, nous avons choisi d’effectuer une optimisation des conditions de couplages avec l’indole 453 (Tableau 33). En effet, il est possible que la réactivité de ces composés soit légèrement différente de la réactivité de l’acétophénone et ses dérivés, comme cela a pu être constaté pour la déprotonation séparée (entrée 3) qui conduit au produit 456 avec un résultat prometteur.

Le travail d’optimisation a été concentré sur l’étude des paramètres dont nous avons observé avoir une influence sur l’hétérocouplage oxydant avec l’acétophénone. Les paramètres étudiés sont donc :

- Le nombre d’équivalents d’indoles.

- Les conditions de déprotonation (équivalent de base, type de déprotonation, temps de déprotonation).

- Le nombre d’équivalents d’oxydants.

Nous avons souhaité également confirmer que l’abaissement de la température n’influe pas sur le résultat. Entrée n1 Température (°C) n2 Temps de déprotonation (min) Type de déprotonation n3 Rdt (%) ee (%) 1 4 -78 10 3 In situ 4 46 86 2 4 -78 10 2 In situ 4 24 84 3 4 -85 10 3 In situ 4 43 80 4 4 -78 8 3 Séparée 4 57 84 5 4 -78 8 3 Séparée 2 51 78 6 4 -78 6 3 In situ 4 38 82 7 3 -78 10 3 In situ 4 47 74 8 3 -78 7 3 Séparée 4 64 82 9 2 -78 6 3 In situ 4 34 76 10 2 -78 6 3 Séparée 4 43 77 11 1.5 -78 5 3 Séparée 2 34 44

Tableau 33. Optimisation de l’hétérocouplage oxydant d’énolates avec l’indole 453

L’abaissement à un temps de déprotonation de 2 minutes (entrée 2) au lieu de 3 (entrée 1) n’améliore pas l’excès énantiomérique et abaisse le rendement de la réaction. Les études précédentes ont démontré qu’augmenter le temps de déprotonation est néfaste pour l’excès

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énantiomérique. 3 minutes est donc un bon temps de déprotonation pour l’obtention du meilleur résultat.

L’abaissement de l’excès de base (entrées 1, 6) induit une baisse du rendement de la réaction. L’abaissement de l’excès d’oxydant de 4 équivalents (entrée 4) à 2 équivalents (entrée 5) pour la déprotonation séparée aboutit à une légère baisse du rendement et de l’excès énantiomérique. Il est à noter que le résultat reste bon même avec l’utilisation d’un nombre stœchiométrique d’oxydants (deux équivalents sont nécessaires pour les deux transferts électroniques que le mécanisme réactionnel proposé requiert).

L’abaissement à 3 équivalents d’indoles (entrée 7) diminue légèrement l’excès énantiomérique de la réaction. En dessous de 3 équivalents, le rendement et l’excès énantiomérique sont plus faibles.

En général, dans les mêmes conditions, la déprotonation séparée permet un meilleur rendement mais un plus faible excès énantiomérique par rapport à la déprotonation in situ. Ainsi, le meilleur rendement est obtenu lors de la déprotonation séparée de 3 équivalents d’indoles (entrée 8), quand le meilleur excès énantiomérique est obtenu lors de la déprotonation in situ de 4 équivalents d’indoles (entrée 1). Dans les deux cas, les rendements et les excès énantiomériques restent relativement proches.

Il a été envisagé d’étudier la nécessité ou non de prérefroidir la base avant d’effectuer la déprotonation in situ. Ainsi, deux déprotonations dans les mêmes conditions ont été lancées. Dans le premier cas, la base est ajoutée à température ambiante et dans le deuxième cas, la base est préalablement refroidie avant son ajout (Tableau 34).

Entrée Température KHMDS (° C)

Rdt (%) ee (%)

1 t.a. 44 76

2 -78 46 86

Tableau 34. Effet de la température de la base sur la réaction

L’injection de la base à basse température (entrée 2) est légèrement bénéfique pour le rendement de la réaction ainsi que pour l’énantiosélectivité de la réaction. En effet, cela permet d’améliorer de 10 % l’excès énantiomérique de la réaction par rapport à celle ou la base est à température ambiante pendant l’ajout (entrée 1).

Comme cela a été vu précédemment, Flowers et coll. ont démontré que le fait d’effectuer la déprotonation à très basse température, de remonter ensuite cette température brièvement

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puis de la redescendre, permet d’avantager les hétéroagrégats et augmenterait la chimiosélectivité de la réaction. Nous avons donc tenté d’effectuer l’hétérocouplage oxydant dans ces conditions dans l’objectif d’étudier l’effet de cette stratégie sur le rendement et l’excès énantiomérique (Schéma 76).

Schéma 76. Etude du réchauffement des énolates pour la favorisation de l’hétéroagrégation

Sans surprise, cette stratégie inhibe quasi totalement l’énantiosélectivité de la réaction, induisant la synthèse du produit 456 avec un excès énantiomérique de 3 %. De plus, le rendement n’est pas amélioré.

Tout comme pour l’hétérocouplage oxydant d’énolates avec l’acétophénone, un test de couplage avec l’oxydant mis in situ avec l’oxazolidinone et l’indole, avant la déprotonation, a été effectué (Schéma 77).

Schéma 77. Test de couplage avec l’oxydant in situ

Contrairement à l’hétérocouplage oxydant d’énolates avec l’acétophénone, il est possible de former le produit avec un résultat correct en mettant le complexe de cuivre oxydant directement dans le ballon réactionnel avant la déprotonation. Cependant, les résultats de ce test restent plus faibles que les résultats obtenus lors de l’ajout de l’oxydant séquentiel. Dans un souci d’étude de la reproductibilité, deux réactions avec une déprotonation in situ ainsi qu’une réaction avec une déprotonation séparée ont été effectuées dans les mêmes conditions deux fois (Tableau 35).

95 Entrée n1 n2 Type de déprotonation Rdt (%) ee (%) 1 4 10 In situ 42 86 2 4 10 In situ 46 86 3 4 6 In situ 38 82 4 4 6 In situ 43 80 5 4 8 Séparé 57 84 6 4 8 Séparé 51 71

Tableau 35. Tests de reproductibilité des méthodes de déprotonation

Concernant les tests en déprotonation in situ effectués deux fois (entrées 1-4), il peut être observé une faible variation du rendement et peu de modification de l’excès énantiomérique. Concernant le test en déprotonation séparée, une plus grande variation de l’excès énantiomérique peut être observée. Même si les deux tests de reproductibilité aboutissent à des résultats proches, la déprotonation in situ permet un résultat plus reproductible.

Des tests de cannulation à froid ont été réalisés, mais les résultats ne sont pas probants. Après avoir étudié de nombreux paramètres avec différents partenaires de couplage ainsi que différentes oxazolidinones, nous avons appliqué la méthodologie développée et optimisée au cours de cette thèse à différents hétérocycles aromatiques afin d’étendre le champ des molécules synthétisées par cette stratégie.