Optimisation des conditions réactionnelles

Nous avons alors débuté l'optimisation des conditions réactionnelles à partir du N-tosylamide 301a. Pour cela, les conditions utilisées lors des essais de piégeage par carbopalladation ont été gardées, à savoir l’utilisation d’acétate de sodium comme base, et de THF comme solvant, sans toutefois utiliser le ligand disulfoxyde. En effet, ce ligand développé par White posséderait une importance (surtout) dans l’étape d’activation C-H allylique. Sa présence dans notre séquence envisagée serait donc superflue.

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Dans les conditions A, nous avons pu visualiser un seul cas où la β-H élimination proxicyclique a lieu en faible quantité, et ce uniquement à partir du N-tosylamide 302a et pour le cycle à six chaînons.

169 Ce type de séquence a été observé à partir de N-tosylamines (voir : Fix, S. R.; Brice, J. L.; Stahl, S. S. Angew.

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Dans un premier temps, nous avons fait varier l’oxydant terminal (Tableau 8) .170 Après 24 h de réaction avec la PhBQ, une conversion de 90% et un rendement de 10% de produit 401b désiré ont pu être observés (entrée 1). La DMBQ a conduit à une même conversion et à l'obtention de la méthylidènepyrrolidinone 401b et de la méthylidène-dihydropyrrolone 401b', issu de la déshydrogénation de 401b,¹⁷¹ dans un rendement de 29% en ratio 79/21 (entrée 2). Nous avons ensuite testé le dioxygène comme oxydant. Une conversion totale a alors été observée, ainsi qu'un rendement global de 34%, le produit d'oxydation 401b' étant toujours présent (entrée 3). L'utilisation de l'air comme oxydant n'a pas mené à une meilleure conversion ni à un meilleur rendement (entrée 4).

Tableau 8 : Influence de l’oxydant.

Entrée Oxydant Conversion RMN ^{Rendement RMN}

(11b/11b')

1 PhBQ 90% 10% (100/0)

2 DMBQ 90% 29% (79/21)

3 O2 (1 atm.) 100% 34% (76/24)

4 air 50% 16% (63/37)

Afin d’optimiser le rendement de la transformation, nous avons ensuite considéré l’ajout d’additifs chélatants. En effet, la formation de palladium noir ayant été observée au cours des précédents tests, nous avons alors envisagé que l’ajout de ligand tel qu’une phosphine pourrait permettre d’empêcher ce phénomène et peut être d’améliorer les rendements. Nous avons pour cela testé l’ajout de triphénylphosphine, cette dernière s’étant déjà montrée utile lors de réactions d’addition oxydative sur des alcènes palladocatalysées.^100,104 L'ajout de cette phosphine a permis d’obtenir une nette amélioration du rendement (60%) ainsi que d'empêcher l'obtention du produit de suroxydation 401b' (Schéma 145). Cependant, un changement de solvant ne s'est pas révélé plus

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Tout au long de ce chapitre, les conversions RMN et rendements RMN ont été mesurés par spectroscopie RMN en utilisant la butadiène sulfone comme étalon interne.

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Réaction de type Saegusa : a) Ito, Y.; Hirao, T.; Saegusa, T. J. Org. Chem. 1978, 43, 1011. b) Larock, R. C.; Hightower, T. R.; Kraus, G. A.; Hahn, P.; Zheng, D. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2423.

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efficace, puisque l’utilisation du DCM a conduit à un moins bon rendement que celui en présence de THF.

Schéma 145 : Ajout de triphénylphosphine dans différents solvants.

L'utilisation de la triphénylphosphine s'étant montrée bénéfique, d’autres phosphines ont ensuite été testées, et ce en variant leur stœchiométrie (Tableau 9). Dans le but de développer des conditions plus respectueuses de l’environnement, l’efficacité du dioxygène en tant qu’oxydant terminal a également été examinée avec les différentes phosphines testées. Ainsi, en conditions aérobies, l'utilisation de triphénylphosphine a permis l'obtention d'un rendement de 65%, meilleur que celui obtenu avec la DMBQ, mais a également entrainé l'obtention de produit de suroxydation 401b' (entrée 1). La variation de la quantité de triphénylphosphine par rapport au palladium n'a pas permis d'obtenir un meilleur rendement ni d'empêcher la formation de 401b' (entrées 2, 3 et 4). L'utilisation du BINAP, une diphosphine bidentée, et de la XPhos, une monophosphine aryle-dialkyle, ont entrainé des chutes de conversions et de rendements (entrées 5 et 6).

Le changement de phosphines ne permettant pas une amélioration des résultats, nous avons ensuite testé différentes bases. L’utilisation de carbonate de potassium et de triéthylamine n’ont toutefois pas permis d’obtenir de meilleurs conversions et rendements (entrées 7 et 8).

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Tableau 9 : Influence de la phosphine et de la base.

Entrée Ligand x mol% Base ^Conversion

RMN Rendement RMN (401b/401b') 1 PPh3 20 mol% NaOAc 100% 65% (92/8) 2 PPh3 30 mol% " 100% 55% (91/9) 3 PPh3 40 mol% " 50% 55% (91/9) 4 PPh3 15 mol% " 100% 66% (91/9) 5 BINAP 10 mol% " 82% 30% (100/0) 6 XPhos 20 mol% " 50% 20% (100/0) 7 PPh3 20 mol% K2CO3 0% 0% 8 PPh3 20 mol% NEt3 55% 20%

Nous avons alors changé la source de palladium (Tableau 10). L’utilisation du complexe PdCl2(PPh3)2 comme catalyseur a permis une conversion totale, ainsi que l'obtention unique de 401b dans un rendement de 92% en seulement 1 h (entrées 1 et 3), alors que le PdI2 n’a mené a aucune conversion (entrée 2). Ces résultats suggèrent l’importance du contre-ion Cl^-. Pour vérifier cela, un dernier essai a été réalisé, mettant en jeu du Pd(OAc)2, de la triphénylphosphine et deux équivalents de Cl^- par rapport au palladium via l’ajout de LiCl. Les mêmes conversions et rendements que lors de l’utilisation de PdCl2(PPh3)2 ont alors été obtenus (entrée 4).

Ces dernières conditions réactionnelles, à savoir PdCl2(PPh3)2 comme catalyseur, O2 comme oxydant et NaOAccomme base, à reflux du THF pendant une heure semblent donc être les meilleurs.

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Tableau 10 : Influence de la source de palladium

Entrée [Pd]X2 Ligand x mol% t additif ^Conversion

RMN Rendement RMN 1 PdCl2(PPh3)2 24 h 100% 92% 2 PdI2 PPh3 20 mol% " 0% 0% 3 PdCl2(PPh3)2 1 h 100% 92%

4 Pd(OAc)2 PPh3 20 mol% " LiCl 20 mol% 100% 92%

Enfin, des réactions de contrôle en l’absence des différents partenaires ont été réalisées (Tableau 11). L’absence d’oxydant a conduit à une conversion de 28% et un rendement de 12% (entrée 1). De la dégradation a également été observée. Ce résultat montre que, sans oxygène, le palladium(II) n’est pas régénéré. L’absence de catalyseur n’a mené à aucune conversion, confirmant que la réaction est bien palladocatalysée (entrée 2). Enfin, les faibles conversions et rendements obtenus en absence d’acétate de sodium montre que sa présence est cruciale (entrée 3).

Tableau 11 : Réactions de contrôle.

Entrée [Pd]X2 base oxydant Conversion RMN Rendement RMN

1 PdCl2(PPh3)2 NaOAc - 28% 12%

2 - NaOAc O2 (1 atm.) 0% 0%

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II-Champ d’application de la séquence