CHAPITRE 1 : ÉTUDE DE DOUBLE CYCLISATION SUR UN AMIDE ACTIVÉ EN PRÉSENCE
2.3. Optimisation des conditions de cyclisation de Mannich avec le modèle vératrol-cétone
2.3.1. Nécessité de l’amine secondaire
De façon similaire au chapitre précédent concernant l’aldéhyde, nous avons procédé à une étude de différents paramètres concernant principalement la seconde cyclisation, soit la réaction de Mannich. Tout d’abord, pour être bien certain que l’amine secondaire catalyse la réaction dans le cas des substrats cétoniques, nous avons repris les expériences en absence d’amine secondaire (tableau 2-1, entrée 1), puis en conditions basiques (entrée 2) ou acides (entrée 3). Dans tous les cas, nous avons démontré qu’aucune réaction n’avait lieu, prouvant que la réaction de Mannich ne passe pas par un intermédiaire énol. En ajoutant trois équivalents de pipéridine, le produit final a été isolé (entrée 4). De plus, diverses amines secondaires ont été employées, telles que la pyrrolidine, la diéthylamine et la morpholine, et des rendements supérieurs à ceux obtenus avec la pipéridine ont été collectés, donnant la pyrrolidine comme amine secondaire de choix pour continuer de futurs tests (entrées 5 à 7). Aussi, une amine primaire, la cyclohexylamine a été testée et un rendement légèrement inférieur a été observé (entrée 8).
Tableau 2.1. Essais de double cyclisation sur le composé 2-2.a Entrée Promoteur (éq.) Temps (h) Rendement (%)
1 Aucun 18 0 2 Et3N (3) 18 0 3 ACS (3) 18 0 4 Pipéridine (3) 18 44 5 Pyrrolidine (3) 18 65 - 73 6 Et2NH (3) 18 48 7 Morpholine (3) 18 51 8 Cyclohexylamine (3) 18 45
a Pour l’étape d’activation de Vilsmeier-Haack : Tf
2O (1,1 éq.), DTBMP (1,1 éq.), 0 °C, 5 min.
2.3.2. Variations des solvants et températures
Une optimisation des conditions réactionnelles a été entreprise et est présentée au tableau 2.2. Tout d’abord, le dichloroéthane a été employé et un rendement similaire à celui obtenu avec le chloroforme a été observé lorsque le mélange a été agité à température ambiante (entrées 1 et 2). Le rendement obtenu lorsque le milieu réactionnel a été chauffé pendant cinq heures à 50 °C (entrée 3) est similaire à celui de l’entrée 1, avec une agitation de dix-huit heures à température ambiante. Mais lorsque le temps de réaction et la température (80 °C) ont été augmentés, alors une diminution significative du rendement a été observé (entrées 4 et 5). En conséquence, il était préférable d’effectuer la seconde cyclisation de Mannich pendant dix-huit heures à température ambiante.
Tableau 2.2. Essais de double cyclisation sur le composé 2-2. Entrée Activationa Manipulations entre
V-H et Mannich
Conditions de cyclisation de Mannichb Rende- ment (%) Solvant [conc. (M)] Solvant [conc. (M)] Température (°C) 1 CHCl3 [0,05] - CHCl3 [0,05] t.a. 65 - 73
2 DCE [0,05] - DCE [0,05] t.a. 62
3 CDCl3 [0,05] - CDCl3 [0,05] 50 (5 h) 67 4 CHCl3 [0,05] - CHCl3 [0,05] 80 23 5 DCE [0,05] - DCE [0,05] 80 25 6 CHCl3 [0,2] - CHCl3 [0,2] t.a. 47 7 CHCl3 [0,5] - CHCl3 [0,5] t.a. 29 8 CHCl3 [0,2] Diluer ( 4) CHCl3 [0,05] t.a. 32 9 CHCl3 [0,5] Diluer ( 10) CHCl3 [0,05] t.a. 39
10 CHCl3 [0,05] Concentrer + solubiliser CHCl3 [0,05] t.a. 60
11 CHCl3 [0,05] Diluer ( 5) CHCl3 [0,01] t.a. 51
12 CDCl3 [0,1] Concentrer + solubiliser DMSO [0,05] t.a. 56 a) Tf2O (1,1 éq.), DTBMP (1,1 éq.), 0 °C, 5 min. b) Sauf si cela est précisé, 3 équivalents de pyrrolidine ont été utilisés et le temps de réaction a été de 18 h.
Pour tester les effets de concentration, nous avions voulu procéder en trois temps. Premièrement, effectuer les cyclisations de Vilsmeier-Haack et de Mannich dans un milieu plus concentré par un facteur 4 (entrée 6) et par un facteur 10 (entrée 7). Le rendement a alors chuté (cf. entrée 1). Deuxièmement, pour vérifier si cette baisse était attribuable à la réaction de Vilsmeier-Haack ou celle de Mannich, nous avons d’abord effectué la réaction de Vilsmeier-Haack en milieu concentré (entrées 8 et 9) puis dilué pour obtenir un milieu de concentration usuelle pour la cyclisation de Mannich. Cependant, les rendements n’ont pas varié significativement. L’étude de l’effet de concentration sur la réaction de Mannich était toutefois plus corsée : en effectuant la réaction de Vilsmeier-Haack à la concentration usuelle (0,05 M), il nous fallait concentrer l’ion iminium 2.2a intermédiaire pour ensuite le solubiliser à une concentration plus élevée que la normale. Ne sachant pas si l’ion iminium 2.2a pouvait tolérer une mise à sec après la réaction de Vilsmeier-Haack, nous avons testé exactement les conditions de l’entrée 1, mais en concentrant le milieu réactionnel entre les deux cyclisations (entrée 10). Le rendement obtenu est légèrement inférieur à la séquence sans mise à sec. Nous avons aussi testé l’effet de dilution sur la réaction de Mannich seule (entrée 11), résultant en une perte modeste de rendement.
Troisièmement, puisque l’intermédiaire iminium 2.2a semble tolérer une évaporation du solvant, nous en avons profité pour tester un autre solvant pour la réaction de Mannich. Lors de recherche de littérature au sujet de la formation d’énamine à partir de composés carbonylés (tels que des aldéhydes ou des cétones), le DMSO est ressorti comme un solvant couramment utilisé. Il est à noter que ce solvant n’est pas compatible avec les conditions d’activation de l’amide de départ. Le rendement obtenu était légèrement inférieur aux meilleurs rendements obtenus jusque-là (entrée 12). Il a été conclu que les futurs tests de double cyclisation pouvaient être entrepris dans le chloroforme et que le changement dans le DMSO n’avait pas un impact significatif sur le résultat de la réaction. De plus, il était préférable de ne pas effectuer de manipulations, comme concentrer le milieu réactionnel à l’évaporateur rotatif, entre la première et la seconde cyclisation car les rendements tendaient à diminuer.
2.3.3. Optimisation de la cyclisation de l’énamine par un effet Thorpe-Ingold
Dans le même objectif qu’au chapitre précédent, nous avons été intéressés d’étudier la réactivité de l’énamine formée afin d’effectuer la seconde cyclisation de Mannich. En ajoutant un gem-diméthyle sur la chaîne alkyle possédant la fonction cétone, nous avons eu pour but d’influencer la concentration
modèle 2-7, inspirée de celle d’un précédent substrat 2-2 effectuée par Pauline Quellier, débute par l’addition nucléophile d’un réactif de Grignard sur la fonction aldéhyde de 1-47 (schéma 2.3). L’alcool secondaire 2-5 résultant a été oxydé dans des conditions de Swern pour donner la cétone 2-7.
Schéma 2.3.
Suite à l’obtention du substrat modèle 2-7, des essais de double cyclisation ont été entrepris (schéma 2.4). L’activation du formamide a été complétée en cinq minutes à 0 °C et l’ion iminium 2-7a a pu être observé par spectroscopie RMN 1H. Ensuite, six équivalents de pyrrolidine ont été additionnés et un rendement supérieur à celui obtenu avec le substrat 2-3 sans gem-diméthyle a été constaté, confirmant que l’effet Thorpe-Ingold est bénéfique sur le rendement de la réaction. Le produit 2-4 a été isolé sous forme d’un mélange de deux produits diastéréomériques. Le diastéréoisomère majoritaire présente une stéréochimie relative trans entre l’hydrogène en α de l’azote et celui en α de la cétone, tel que prouvée par diffraction des rayons X (figure 2.2). Suite à cela, nous avons questionné la possibilité de pouvoir former un centre quaternaire lors de la seconde cyclisation de Mannich.
Figure 2.2. Structure (ORTEP) d’un diastéréoisomère du composé 2-9.