Application de la méthodologie à des cibles synthétiques

Finalement, la stratégie de double cyclisation de Vilsmeier-Haack et de Mannich pourrait être appliquée à la synthèse totale d’alcaloïdes comme projets à beaucoup plus long terme. En effet, l’adduit 3-24 pourrait être exploité afin de produire des alcaloïdes faisant partie de la famille des yohimbanes, une sous- classe des coryanthéanes (à la figure 5.4, la yohimbine est donnée pour exemple).90 _{Aussi, 3-24 pourrait} être utilisé afin de mener aux alcaloïdes du type éburnamonine, telle la vincamine.91 _{Finalement, l’adduit} 2-28 pourrait conduire à la structure générale des alcaloïdes Erythrina, telle que la cis-15,16- diméthoxyérythrinane.92 _{Ces propositions sont présentées ici simplement pour mettre en valeur les} structures accessibles par notre méthode, mais un choix des applications les plus judicieuses devra être dument réfléchi.

CONCLUSION GÉNÉRALE

Ce projet de doctorat est né à l’issue des précédents travaux effectués dans notre groupe de recherche concernant les activations chimiosélectives d’amides par l’anhydride triflique afin de former des motifs quinolizidines. De nombreux nucléophiles tels que des allylsilanes, allylstannanes, éthers d’énols, énamines et indoles avaient été exploités afin de développer la méthode. Malgré le succès de ces trouvailles, deux limitations ont été rencontrées concernant la seconde cyclisation Mannich.

En effet, lorsqu’un éther d’énol ou une énamine était employé, l’intermédiaire ion iminium généré était beaucoup moins réactif, diminuant de façon drastique l’efficacité de la seconde étape. Seule une combinaison de nucléophiles moins réactifs tels que des allylsilanes et allylstannanes pouvait être utilisée pour effectuer la réaction dans des rendements plutôt bons. Afin de pallier cette limitation, l’idée de faire la première cyclisation de Vilsmeier-Haack en présence d’un premier nucléophile, un allylsilane, et d’un deuxième nucléophile masqué, un aldéhyde (ou une cétone), a été pensée. L’avantage est qu’après la première étape, la fonction carbonyle est transformée en une énamine qui deviendra alors un nucléophile beaucoup plus réactif pour effectuer la cyclisation de Mannich. Par ailleurs, la seconde limitation rencontrée dans les précédentes recherches était qu’aucune induction chirale ne pouvait être possible : uniquement des produits de double cyclisation racémiques étaient obtenus. Ainsi, pour résoudre ce point, puisqu’une énamine serait formée lors de la seconde cyclisation, nous avons étudié la version organocatalysée et asymétrique de cette cyclisation.

Dans le chapitre 1, des essais de double cyclisation ont été entamés sur des substrats contenant un aldéhyde, tout d’abord de type allylsilane-aldéhyde. Malheureusement, aucun produit désiré n’a pu être formé, mais la collecte de résultats préliminaires lors de la première activation/cyclisation de Vilsmeier- Haack a révélé que l’ion iminium, généré après la première cyclisation, se décomposait très rapidement. Un autre type de substrat a été pensé et le nucléophile allylsilane a été remplacé par un vératrol. Après avoir confirmé que la première cyclisation de Vilsmeier-Haack était bien complétée, nous avons découvert que l’ion iminium résultant devait être conservé à -15 °C pour éviter toute dégradation. L’ajout d’un gem-diméthyle a quelque peu amélioré le rendement de réaction. Pour éviter la dégradation prématurée de l’aldéhyde, des aldéhydes masqués ont été testés mais sans vif succès. Ainsi, les substrats aldéhydes ont fourni des rendements de double cyclisation modérés, variant entre 30 et 50%, mais ont

tout de même permis de poser les bases de notre méthodologie de double cyclisation de Vilsmeier-Haack et de Mannich organocatalysée.

La poursuite des recherches s’est portée sur des substrats de type vératrol-cétone (chapitre 2), qui ont connu beaucoup plus de succès que les substrats vératrol-aldéhyde. L’optimisation des conditions de cyclisation de Mannich (solvant, concentration, catalyseur) faite, nous avons testé la possibilité de générer des centres quaternaires, soit dans des motifs quinolizidines, soit dans des motifs spirocycliques, mais sans réel succès. Par contre, l’étude des tailles de cycles accessibles par notre méthode a révélé que les quinolizidines et les indolizidines sont efficacement préparées.

Une fois notre méthodologie affinée, nous avons souhaité l’étendre à d’autres substrats contenant une cétone, mais en variant le nucléophile (chapitre 3). Des motifs indoles, pyrroles, éthers d’énols et allylsilanes ont été testés. Seuls les deux premiers ont produit des résultats satisfaisants, et il s’est avéré que les deux derniers n’étaient pas compatibles avec nos conditions de réactions. Un dernier essai de formation de centre quaternaire a été tenté avec le motif pyrrole et les résultats collectés étaient en concordance avec ceux obtenus dans le chapitre précédent, confirmant cette limite de notre approche. Une variation de taille de cycles formés a été étudiée avec succès pour les nucléophiles indoles et pyrroles.

Après avoir appliqué notre méthodologie sur une variété de substrats en présence de cétone en utilisant jusqu’ici des quantités sub-stœchiométriques en amine secondaire (catalyseur) achirale, nous sommes passés à une version sous-stœchiométrique ainsi qu’au développement d’une version non racémique. Les résultats ont révélé que le L-prolinamide est le meilleur catalyseur, sur la base des rendements. Cependant, malgré la large gamme de catalyseurs chiraux testés (surtout des pyrrolidines substituées chirales), les excès énantiomériques ont été de nuls à faibles, au mieux de 20% avec la L-proline.

Les informations recueillies au cours de ce projet de thèse ont tout de même permis de développer, pour la première fois, une séquence de cyclisations de Vilsmeier-Haack et de Mannich organocatalysée. L’idée originale de régler les problèmes de réactivité lors de la cyclisation de Mannich ont été résolus par l’emploi d’un nucléophile masqué (cétone). La réaction se produit en conditions catalytiques et présente une bonne étendue d’applicabilité en termes de substrats. La version non racémique est encore à développer mais les résultats préliminaires sont tout de même encourageants. Plusieurs pistes ont été proposées à cet égard (chapitre 5), ainsi que des applications éventuelles de cette stratégie à la synthèse

de produits naturels. La figure C.1 suivante présente les meilleurs résultats obtenus au cours de la recherche exposée dans cette thèse.

RÉFÉRENCES ET NOTES

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69 _{Le rendement corrigé a été calculé de la façon suivante : [(nombre de mole du produit final) /} (nombre de mole du produit initial utilisé – nombre de mole du produit initial récupéré)] x 100%.

70 _{Pour des exemples de réactions intramoléculaires de Mannich d’éther d’énol généré in situ, voir a)} Wenkert, E.; Dave, K. G.; Stevens, R. V. J Am. Chem. Soc. 1968, 90, 6177-6182. b) Heathcock, C. H.; Davidsen, S. K.; Mills, S.; Sanner, M. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5651-5652. c) Heathcock, C.H.; Davidsen, S.K.; Mills, S. G.; Sanner, M. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 2531-2544.

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73 _{Des travaux antérieurs dans le groupe Bélanger ont démontré qu’il est possible de générer un centre} quaternaire en jonction de cycle par cyclisations séquentielles de Vilsmeier-Haack et de Mannich en utilisant des substrats portant deux allylsilanes ou un allylsilane et un allylstannane (voir réf. 15). Dans notre cas, il est surprenant de voir que cela ne fonctionne pas. Cela pourrait être causé par le motif vératrol : il semble cycliser plus lentement dans la réaction de Vilsmeier-Haack, et empêcher la cyclisation de Mannich, probablement à cause de la résonance du méthoxy de l’aryle avec l’ion iminium, diminuant ainsi l’électrophilie de l’iminium. De plus, aucun chauffage ne pouvait être appliqué lors de l’étape de Vilsmeier-Haack et/ou de Mannich à cause de la présence de l’aldéhyde ou de la cétone.

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