Les oncogènes

L’activation de l’oncogène K-Ras est la mutation la plus fréquemment détectée dans les cancers pancréatiques (90 à 95% des cas) (Caldas, Int j pancreatol, 1995). Ces mutations de K-Ras sont également retrouvées respectivement dans 30%, 44% et 87% des stades pré- cancéreux PanIN-1A, 1B et PanIN-2/3, démontrant que cette altération constitue une des premières altérations génétiques dans la cancérogenèse pancréatique (Maitra, Adv anat

pathol, 2005). Les gènes de la famille Ras codent pour des petites protéines G, possédant une

activité GTPasique intrinsèque. Les mutations du gène K-Ras, dans les cancers pancréatiques surviennent essentiellement au niveau du codon 12, et affecte la capacité de la protéine à hydrolyser le GTP, entraînant un état GTP lié, constitutivement actif. L’activation de cet oncogène dans les cancers pancréatiques, stimule entre autre les voies des MAPK et de la PI3K ou encore NF-κB, impliquées dans la prolifération, la survie et l’invasion tumorale

(Hirano, Oncogene, 2002 ; Gysin, Cancer res, 2005 ; Agbunag, Cancer res, 2004 ; Sclabas, Int j gastrointest cancer, 2003). Le rôle essentiel de cet oncogène dans l’initiation des cancers

pancréatiques est souligné par les nombreux modèles animaux décrits précédemment, et démontrant que son activation est un pré-requis au développement des stades pré- néoplasiques et cancéreux pancréatiques. En outre, l’extinction de K-Ras, dans des lignées cancéreuses pancréatiques, montre qu’il est également nécessaire au maintien du phénotype cancéreux et fait de cet oncogène une cible idéale pour des thérapies anti-cancéreuses

(Fleming, Mol cancer res, 2005). Dans cette optique, des inhibiteurs de farnésyltransférase,

empêchant la localisation membranaire de K-Ras et la transduction de signaux en aval, ont été testés dans une étude de phase III, en combinaison avec la gemcitabine pour le cancer du pancréas, et n’ont malheureusement montré aucun gain thérapeutique par rapport à un traitement à la gemcitabine (Van Cutsem, J clin oncol, 2004). En effet, l’amplification des

voies agissant en aval de K-Ras (PI3K et MAPK) ainsi que des voies des facteurs de croissance, coopèrent avec l’activation de K-Ras, pour promouvoir la tumorigenèse pancréatique.

En effet, dans 1/3 des carcinomes médullaires pancréatiques (une forme héréditaire et rare de cancer du pancréas, dues à des mutations de gènes impliqués dans la réparation de l’ADN) [[ffiigg..5500,,pp111133], caractérisés par un Ras sauvage, on observe des mutations de B-Raf, ] activant ainsi la voie Erk, et ce malgré le contexte Ras sauvage (Calhoun, Am j pathol, 2003 ;

Ishimura, Cancer lett, 2003). La voie PI3K/Akt est également suractivée dans les cancers

pancréatiques indépendamment de l’activation de K-Ras. Il a notamment été montré une surexpression de Akt2, l’effecteur de la PI3K, dans 10 à 20% des PDACs et son ciblage inhibe la croissance tumorale in vitro et in vivo (Cheng, PNAS, 1996 ; Ruggeri, Mol carcinog,

1998 ; Altomare, J cell biochem, 2002 ; Schlieman, Br j cancer, 2003 ; Yamamoto, Clin cancer res, 2004). Enfin, des mutations du gène PI3KCA (PI3K catalytic-α) sont également

retrouvées dans des TIPMPs (Schonleben, Clin cancer res, 2006), cette voie de la PI3K représentant l’une des voies majeures impliquée dans la tumorigenèse pancréatique

(Torrisani, Bull cancer, 2008).

On observe également, dans les cancers pancréatiques, une amplification des voies des récepteurs aux facteurs de croissance. Parmi ces récepteurs, une surexpression des récepteurs à l’EGF (EGFR, ErbB2 et ErbB3) ainsi que de leurs ligands (EGF et TGFα) a été observée dans une majorité de cancers pancréatiques, entraînant une boucle autocrine positive, et impliquée dans la croissance tumorale ainsi que la diffusion métastatique (Korc, J clin invest,

1992 ; Lemoine, J pathol, 1992 ; Friess, Clin cancer res, 1995 et Ann surg, 1999 ; Dugan, Pancreas, 1997 ; Tobita, Int j mol med, 2003). Compte tenu de la forte amplification de ces

voies dans les cancers pancréatiques, des anticorps monoclonaux humanisés anti-EGFR ou anti-ErbB2 ont été testés en association avec la gemcitabine mais les réponses obtenues en phase III ont été très décevantes (Moore, J clin oncol, 2007), peut-être du fait d’une redondance entre les différents récepteurs. Actuellement, des études sont menées afin d’évaluer l’efficacité de la combinaison des deux anticorps et montrent des résultats encourageants sur des xénogreffes de cellules cancéreuses pancréatiques chez la souris nude, avec des effets, sur la progression tumorale, supérieurs à ceux de la gemcitabine (Larbouret,

Parmi les autres facteurs de croissance identifiés, une surexpression de l’IGF-I (insulin grouth factor) par les cellules cancéreuses pancréatique et le stroma environnant, entraînant une suractivation de son récepteur (Stoeltzing, Am j pathol, 2003 ; Ouban, Hum

pathol, 2003). L’inhibition de cette voie, par l’utilisation d’anticorps anti-IGF-IR ou d’un

dominant négatif du récepteur, inhibe la croissance tumorale et sensibilise les cellules cancéreuses pancréatiques à la chimiothérapie (Maloney, Cancer res, 2003 ; Min, Cancer res,

2003). De même, la voie des récepteurs au FGF a également été impliquée dans la croissance

tumorale pancréatique et également dans la réaction desmoplasique associée (Wagner,

Gastroenterology, 1998 ; Ogawa, Cancer gene ther, 2002 ; Kleeff, Pancreas, 2004 ; Kuniyasu, Int j oncol, 2001). De nombreuses études documentent également la surexpression

du VEGF dans 90% des PDACs ainsi que de ses récepteurs, favorisant la croissance tumorale et la survie des cellules cancéreuses, via la stimulation de l’angiogenèse (Von Marschall,

Gastroenterology, 2000 ; Hoshida, Pancreas, 2002 ; Tokunaga, Int j oncol, 2002 ; Hotz, J gastrointest surg, 2003 ; Fukasawa, Clin cancer res, 2004) et proposant ce facteur comme

cible thérapeutique pour le cancer du pancréas. Cependant des études récentes, sur d’autres cancers, remettent quelque peu en cause ce type de stratégies, puisque l’utilisation en monothérapie de drogues ciblant le VEGF, montre, dans un premier temps, un ralentissement de la croissance des tumeurs primaires mais favorise, ensuite, l’invasion et la formation de métastases (Ebos, Cancer cell, 2009 ; Pàez-Ribez, Cancer cell, 2009). D’autres facteurs de croissance tels que le NGF, la gastrine ou encore la Bombésine participent également à la croissance tumorale pancréatique (Torrisani, Bull cancer, 2008).