Q1. Veuillez donner des définitions brèves et élémentaires des six hormones en question (œstradiol-17β, progestérone, testostérone, acétate de trenbolone, zéranol, et acétate de mélengestrol) en indiquant, le cas échéant, la source de la définition.
5. Le Canada ne fait aucune observation sur les réponses de MM. Boisseau, Boobis et Guttenplan à cette question, excepté qu'il ne semble y avoir aucun désaccord important concernant ces termes.
Q2. Veuillez fournir des définitions des termes suivants dans la mesure où ils ont trait aux hormones en question, en indiquant, le cas échéant, la source de la définition: anabolisants, stéroïdes, œstrogènes stéroïdiens, composés d'origine/métabolites, métabolites à structure catéchol, mitogénicité, mutagénicité, activité androgène/œstrogène, génotoxicité, potentiel génotoxique, cancérogénicité et tumorigénicité. Dans vos réponses, veillez à signaler et à décrire toute différence pertinente entre les termes.
6. MM. Boobis et Guttenplan fournissent des définitions des termes signalés par le Groupe spécial. Les réponses semblent cohérentes, mais celle de M. Boobis est plus complète et étayée par des références.
7. Quelques définitions essentielles méritent d'être soulignées. Selon M. Boobis, la cancérogénicité s'entend du "[p]rocessus d'induction de néoplasmes malins", c'est-à-dire de ce que l'on appelle couramment le cancer. Les néoplasmes, qui sont une formation nouvelle et anormale de tissu, peuvent être malins ou bénins. Les néoplasmes malins (cancer) présentent les risques les plus élevés pour la santé des personnes. En revanche, la mutagénicité s'entend de la "[c]apacité d'un agent physique, chimique ou biologique de provoquer des modifications transmissibles par voie héréditaire (mutations) dans le génotype d'une cellule par suite d'altérations ou de pertes (totales ou partielles) de
20 Première communication écrite du Canada, paragraphes 86 à 131; première déclaration orale du Canada, paragraphes 41 à 73; et communication du Canada présentée à titre de réfutation, paragraphes 45 à 146.
gènes ou de chromosomes". La mutagénicité ne conduit pas nécessairement à la formation de néoplasmes malins (cancer).
8. La génotoxicité s'entend de la "[c]apacité de provoquer des lésions du matériel génétique".
La génotoxicité ne conduit pas nécessairement à la mutagénicité si les lésions de l'ADN ne sont pas intégrées dans le génotype de la cellule affectée. Le potentiel génotoxique d'un composé s'entend des
"[c]aractéristiques qui, selon des considérations telles que les résultats de tests in vitro, permettent d'affirmer que [ce] composé est génotoxique (généralement in vivo)". M. Boobis souligne qu'"[i]l reste à déterminer si la génotoxicité s'exprime véritablement in vivo, c'est-à-dire si le potentiel se matérialise". En conséquence, le terme "potentiel" ne désigne pas la probabilité statistique de la survenue in vivo du mode d'action génotoxique, mais plutôt la possibilité théorique pour ce mode d'action génotoxique de se produire.
9. En associant ces concepts, on peut affirmer que si un composé est identifié uniquement comme possédant un potentiel génotoxique, ce composé est encore loin de posséder des propriétés cancérogènes. Le potentiel génotoxique doit en effet se matérialiser in vivo, les lésions du matériel génétique de la cellule doivent être "fixées" dans le génome, créant ainsi une cellule mutante, cette cellule mutante doit à son tour proliférer pour former des néoplasmes, et ces néoplasmes doivent être malins (cancer). L'une ou l'autre de ces étapes peut être contrariée par divers mécanismes efficaces et redondants de défense et de réparation.21
Q3. Veuillez indiquer tous les documents internationaux d'orientation pertinents pour la conduite d'une évaluation des risques liés aux résidus de médicaments vétérinaires. Depuis quand ces documents sont-ils disponibles? Veuillez indiquer aussi s'il y a des travaux en cours sur ce thème au sein du Codex.
10. Cette question a également été posée aux organisations internationales (question n° 3).
MM. Boisseau et Boobis, de même que le JECFA et le Codex, y ont répondu.
11. M. Boobis, le JECFA et le Codex signalent un nombre appréciable de documents internationaux d'orientation pertinents. Un examen de cette documentation indique que l'élaboration de techniques d'évaluation des risques par les organisations internationales dure depuis des dizaines d'années. Le Programme international sur la sécurité chimique (opération lancée conjointement par l'Organisation mondiale de la santé, le Programme des Nations Unies pour l'environnement et l'Organisation internationale du travail) a publié dès 1987 un document d'orientation détaillé intitulé Principles for the safety assessment of food additives and contaminants in foods, Environmental Health Criteria 70 (EHC 70).22 Le recueil EHC 70 expose les principes et les méthodes de l'évaluation de la sécurité sanitaire des additifs et contaminants alimentaires, codifiant ainsi l'expérience acquise pendant 30 ans par le Comité mixte. Bien qu'elle ne vise pas spécifiquement les résidus de médicaments vétérinaires, une grande partie de cette orientation détaillée est applicable aux procédures générales d'évaluation des risques, et notamment à l'évaluation des médicaments vétérinaires.
12. Faisant fond sur le document EHC 70, et reconnaissant que l'évaluation des résidus de médicaments vétérinaires peut présenter des problèmes particuliers, l'OMS et la FAO ont publié plusieurs documents d'orientation donnant les grandes lignes des techniques et des procédures d'évaluation des risques liés spécifiquement aux résidus de médicaments vétérinaires. Il s'agit notamment des ouvrages suivants:
21 Pour obtenir une explication précise du rapport entre le potentiel génotoxique et la cancérogénicité, voir la réponse de M. Boobis à la question n° 19.
22 Programme international sur la sécurité chimique, Principles for the safety assessment of food additives and contaminants in foods, Série Critères d'hygiène de l'environnement 70 (Genève: OMS, 1987); en ligne: http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc70.htm (pièce CDA-43).
JECFA, Procedures for Recommending Maximum Residue Limits – Residues of Veterinary Drugs in Food (1987 – 1999) (Rome: FAO/OMS, 2000) (Procédures du JECFA)23;
OMS, Residues of veterinary drugs in food – WHO procedural guidelines for the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (Genève, janvier 2001)24;
OMS, Residues of veterinary drugs in food – Guidelines for the preparation of toxicological working papers for the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (Genève: août 1996)25; et
FAO, Residues of veterinary drugs in food – FAO procedural guidelines for the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (Rome: septembre 2002).26
13. Outre les publications citées ci-dessus, le Codex mentionne plusieurs documents d'orientation pertinents, notamment les Déclarations de principes sur le rôle de l'évaluation des risques en matière de salubrité des aliments27 et les Principes de travail pour l'analyse des risques destinés à être appliqués dans le cadre du Codex Alimentarius.28
14. Le document du JECFA intitulé Procedures for Recommending Maximum Residue Limits est le fruit de l'expérience accumulée par le Comité mixte en matière d'élaboration de techniques et de méthodes d'évaluation des risques liés aux médicaments vétérinaires entre 1987 et 1999. Ce document confirme qu'un grand nombre des techniques et des méthodes générales d'évaluation des risques mises au point par les organisations internationales sont également applicables à l'évaluation des risques liés aux médicaments vétérinaires.29
15. Comme le fait remarquer le JECFA dans sa réponse à la question n° 3, des efforts permanents sont déployés pour moderniser et harmoniser à l'échelle internationale les techniques d'évaluation des risques liés aux produits chimiques. Toutefois, le simple fait que les techniques internationales d'évaluation des risques fassent continuellement l'objet de perfectionnements et de recherches ne signifie pas, a priori, que les techniques et les méthodes internationales existantes sont inadéquates ou problématiques.
Q4. Les Communautés européennes affirment qu'il n'existe "aucune norme du Codex portant spécifiquement sur l'évaluation des risques liés aux effets des résidus de médicaments vétérinaires", mais une norme générale sur l'évaluation microbiologique. Est-ce exact? Quels directives ou principes le JECFA a-t-il appliqués dans la conduite de ses évaluations de risques en ce qui concerne les hormones en cause? [voir le paragraphe 192 de la communication présentée par les CE à titre de réfutation (affaire États-Unis)].
16. Les experts confirment l'exactitude de l'affirmation des CE, que mentionne la question du Groupe spécial. Toutefois, bien que cette déclaration soit techniquement juste, les experts confirment
23 Pièce CDA-44 ("JECFA Procedures for Recommending Maximum Residue Limits").
24 Joint aux réponses du JECFA aux questions du Groupe spécial.
25 Pièce CDA-45.
26 Joint aux réponses du JECFA aux questions du Groupe spécial.
27 Mentionnées dans la réponse du Codex à la question n° 3 posée aux organisations internationales;
reproduites dans le Manuel de procédures du Codex Alimentarius (15ème édition) à la page 161.
28 Annexe 6 des réponses du Codex.
29 Ainsi, une grande partie des exigences d'ordre général concernant les données toxicologiques qui ont été établies pour les additifs et les contaminants alimentaires sont applicables de manière identique aux résidus de médicaments vétérinaires. JECFA, Procedures for Recommending Maximum Residue Limits, page 3 (pièce CDA-44).
que l'absence de norme du Codex n'implique pas une absence de directives ou de principes élaborés à l'échelle internationale en matière d'évaluation des risques. Ils confirment également que le JECFA a fondé son évaluation des risques liés aux hormones en cause sur des méthodes et des techniques internationales pertinentes d'évaluation des risques.
17. Plus précisément, M. Boisseau déclare dans sa réponse:
Pour mener l'évaluation des risques liés aux hormones en cause, comme dans le cas de toutes les autres substances pharmacologiquement actives utilisées en médecine vétérinaire, le JECFA a appliqué les principes généraux suivis par l'ensemble des pays qui ont évalué la sécurité sanitaire des résidus de médicaments vétérinaires. Ces principes ont fait l'objet d'une harmonisation à l'échelle internationale grâce à des conférences scientifiques, et il est permis d'affirmer qu'il existait un accord international non écrit à leur sujet.
18. S'agissant des documents mentionnés dans sa réponse à la question n° 3, M. Boobis confirme, lui aussi, que le Comité mixte s'est basé sur un certain nombre de documents d'orientation pertinents pour établir ses procédures d'évaluation des hormones en cause. Par ailleurs, M. Guttenplan admet que "[l]es principes de l'évaluation des risques … ont été appliqués dans la détermination [des doses journalières admissibles (DJA)] d'œstradiol, de progestérone et de testostérone".
19. Il est évident, selon les réponses des experts, que les organisations internationales ont consacré un effort considérable pour mettre au point des techniques d'évaluation de risques applicables à l'évaluation des médicaments vétérinaires. Cet effort provient, pour une bonne part, des contributions des États membres des CE eux-mêmes30, et une grande partie des orientations résultantes ont servi de base aux décisions prises par les autorités réglementaires européennes, notamment par le Comité des médicaments vétérinaires (CMV). En conséquence, il n'est pas fondé de donner à entendre qu'il n'existe pas de techniques ou de directives élaborées par des organisations internationales et applicables à l'évaluation des risques liés aux médicaments vétérinaires.
Q5. Veuillez décrire brièvement les trois éléments de l'analyse des risques (évaluation des risques, gestion des risques et communication sur les risques), et expliquer en quoi ils diffèrent.
20. Les quatre experts qui ont répondu à cette question semblent être d'accord avec la réponse donnée par le Codex à une question similaire posée aux organisations internationales (question n° 5).
Dans tous les cas, les experts et le Codex signalent une distinction fonctionnelle entre l'évaluation et la gestion des risques. Dans le contexte de la sécurité sanitaire des denrées alimentaires, l'évaluation des risques est un processus scientifique au cours duquel les données sont évaluées et sur cette base, compte tenu de la force probante des preuves et de l'appréciation des experts, une conclusion est atteinte concernant la nature des dangers, le risque potentiel pour les individus exposés, et la mesure dans laquelle l'exposition se rapproche des niveaux considérés comme ne présentant pas de risque décelable.31 Les descriptions de l'évaluation des risques fournies par les experts sont en accord avec la définition de l'évaluation des risques énoncée dans l'Annexe A 4) de l'Accord SPS selon laquelle il s'agit d'une évaluation des effets négatifs susceptibles de se produire sur la santé des personnes.
21. La gestion des risques, par contre, est le processus consistant à mettre en balance les différentes politiques possibles, en tenant compte de l'évaluation des risques et d'autres facteurs ayant une importance pour la protection de la santé des consommateurs et la promotion de pratiques commerciales loyales et, au besoin, à choisir les mesures de prévention et de contrôle appropriées.32
30 Ainsi, le Ministère de la santé et de la sécurité sociale du Royaume-Uni a joué un rôle essentiel en apportant son soutien au document EHC 70.
31 Voir par exemple M. Boobis, page 12.
32 Codex, page 6.
Cette description de la gestion des risques ressemble au processus consistant à identifier et à sélectionner les mesures SPS adaptées aux circonstances.
Q6. Veuillez donner une brève description des quatre étapes de l'évaluation des risques (identification des dangers, caractérisation des dangers, évaluation de l'exposition et caractérisation des risques) définies par le Codex, en indiquant toutes sources pertinentes.
22. Cette question est identique à la question n° 6 posée aux organisations internationales.
MM. Boisseau, Boobis et Guttenplan, ainsi que le JECFA et le Codex, y ont répondu. Leurs réponses traduisent les principes régissant la conduite d'une évaluation des risques, généralement acceptés par la communauté internationale.
Identification des dangers
23. Avec de légères différences, les experts et les organisations internationales semblent coïncider sur le fait que l'identification des dangers consiste à déterminer si un agent a la possibilité de produire des effets indésirables.
Caractérisation des dangers
24. Avec encore de légères différences, les experts semblent convenir que la caractérisation des dangers met en jeu l'évaluation qualitative et/ou quantitative de la nature des effets indésirables identifiés, produits par l'agent. Les experts s'accordent à dire que, lorsque cela est possible, la caractérisation des dangers doit consister à évaluer la relation dose-réponse et à déterminer s'il est possible d'établir un seuil en deçà duquel aucun effet indésirable n'est prévisible.33 L'objectif de cette étape est d'établir une dose sans effet indésirable observé (DSEIO) à partir de laquelle est calculée une dose journalière admissible (DJA). Les réponses des experts sont en accord avec celle du JECFA selon laquelle "[l]'évaluation de la relation dose-réponse fait partie intégrante de chaque évaluation et constitue un élément essentiel de l'étape de caractérisation des dangers". Comme le Canada l'a déclaré précédemment, le point crucial du présent différend est de savoir s'il est vrai que le fait que les CE n'aient pas mis en œuvre cette "partie intégrante" de l'évaluation des risques signifie que l'évaluation réalisée par les CE ne satisfait pas aux prescriptions de l'Accord SPS.34
Évaluation de l'exposition
25. En ce qui concerne l'évaluation de l'exposition, les experts confirment que l'objectif de cette étape est d'effectuer une évaluation quantitative de l'exposition de groupes pertinents de la population à la substance examinée. Pour cela, les évaluateurs de risques utilisent en général un "panier alimentaire" fondé sur les "données disponibles relatives à l'apport correspondant à la limite supérieure de la plage de consommation individuelle de tissus et produits comestibles d'origine animale".35 Le"panier alimentaire" utilisé par le JECFA est le suivant:
Muscle 300 g
Foie 100 g
Rognons 50 g
Graisse 50 g
33 M. Boisseau, page 5; M. Boobis, page 13.
34 Communication du Canada présentée à titre de réfutation, paragraphe 78.
35 JECFA, Procedures for Recommending Maximum Residue Limits, page 31 (pièce CDA-44). Voir également JECFA, Evaluation of certain veterinary drug residues in food: Fifty-second Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, OMS, Série de rapports techniques, n° 893 (Genève: OMS, 2000), page 67 (pièce CDA-16).
Lait 1,5 litre
Œufs 100 g
26. Le Groupe spécial pourrait vouloir demander aux experts d'expliquer si le panier alimentaire tient compte de la consommation estimée des populations de jeunes prépubères.
Caractérisation des risques
27. Les experts semblent tous d'accord avec la définition du Codex de la caractérisation des risques: estimation qualitative et/ou quantitative, compte tenu des incertitudes inhérentes à l'évaluation, de la probabilité, de la fréquence et de la gravité des effets adverses connus ou potentiels sur la santé susceptibles de se produire dans une population donnée, sur la base des trois étapes précédentes de l'évaluation des risques. M. Boisseau précise que:
… l'objet de l'analyse des risques pour ces composés n'est pas d'évaluer qualitativement et quantitativement la probabilité et la gravité des effets indésirables des résidus de médicaments vétérinaires sur la santé des consommateurs qui y sont exposés par le biais des aliments d'origine animale, mais de protéger la santé des consommateurs contre tout effet indésirable associé à ces résidus. [non souligné dans l'original]
28. Les experts confirment que, pour atteindre l'objectif d'une absence d'effets indésirables sur la santé des personnes, des limites maximales de résidus (LMR) sont établies. Le but des LMR est de faire en sorte que l'exposition aux résidus du médicament vétérinaire en cause consommés dans les produits comestibles d'origine animale ne dépasse pas la DJA fixée pour ce médicament.
Q7. Veuillez formuler des observations concernant la déclaration des CE figurant au paragraphe 140 de leurs réponses aux questions du Groupe spécial, selon laquelle "quelle que soit la méthode d'évaluation des risques suivie, toutes sont fondées sur une approche déterministe de la caractérisation des risques ... et présentent de sérieuses limitations dans des situations non linéaires, comme dans le cas présent en ce qui concerne les hormones". À votre avis, ces situations sont-elles prises en compte dans les orientations données actuellement par la Commission du Codex Alimentarius en matière d'évaluation des risques? Les évaluations de risques concernant les hormones en cause, effectuées par le JECFA en 1988 et 1999, étaient-elles adaptées à ces situations? [voir les observations du Canada, au paragraphe 72 de sa communication présentée à titre de réfutation]
29. La même question a été posée aux organisations internationales (question n° 7). Le JECFA, MM. Boobis et Boisseau ont répondu. Les experts confirment que le JECFA était conscient de l'existence de "situations non linéaires" et qu'il en a tenu compte lorsqu'il a procédé à l'évaluation des risques liés aux hormones en cause.
30. La déclaration des CE suppose implicitement que, dans des situations non linéaires, il n'est pas possible d'établir un seuil en deçà duquel il n'existe pas de risque appréciable. Comme les experts et le JECFA le font remarquer, cela n'est tout simplement pas exact. Le Comité mixte explique que
"[d]es approches probabilistes ou déterministes peuvent être appliquées, que l'on présume ou non qu'un composé exerce son action par un mécanisme à seuil, c'est-à-dire non linéaire" et que "la non-linéarité est présumée si l'effet indésirable du composé s'exerce par un mécanisme à seuil d'effet".
L'important n'est donc pas tant la linéarité, comme l'ont affirmé les CE, que de savoir si le mécanisme d'action comporte un seuil et s'il est possible de fixer une DJA. En déchiffrant la logique des CE, M. Boobis indique que l'affirmation des CE présuppose un résultat spécifique de l'évaluation des risques, à savoir qu'il n'est pas possible d'établir un seuil au-dessous duquel il ne se produit aucun
effet indésirable. Cela n'est tout simplement pas exact. Le JECFA explique que "[d]ans un tel cas, comme il en est pour les hormones, il est possible de déterminer une concentration sans effet à partir de laquelle une DJA peut être établie".
31. À l'appui de leur argument en faveur de la "non-linéarité", les CE soutiennent qu'"ici, les risques découlent de changements de l'exposition à des molécules biologiquement actives, dont d'infimes différences de la biodisponibilité peuvent avoir des effets considérables, comme mettre en route ou interrompre des programmes complets de développement du génome humain ou induire des états pathologiques".36 Les CE ne présentent aucune preuve démontrant que les infimes augmentations d'exposition aux hormones résultant de résidus d'hormones anabolisantes présents dans la viande traitée "met[tent] en route ou interromp[ent] des programmes complets de développement du génome humain ou [induisent] des états pathologiques". Étant donné l'importante variation des concentrations naturelles des hormones produites de façon endogène par l'homme et l'exposition considérable à des hormones d'origine alimentaire, cela n'est pas surprenant.
Q8. Veuillez décrire la procédure suivie par le JECFA pour fixer les DJA et élaborer des
Q8. Veuillez décrire la procédure suivie par le JECFA pour fixer les DJA et élaborer des