I NTERPRETATION DES RESULTATS

66

O tempo de recuperação corresponde à fase inicial da infecção viral, quando uma ou mais partículas é transmitida para um novo hospedeiro e inicia o processo de reestabelecimento da população viral nesse novo hospedeiro, adaptando-se por meio de mutação e seleção às características do novo ambiente. O tempo de recuperação abrange, assim, o período da infecção desde o evento de bottleneck, até a estabilização da população viral, a qual é representada pelo equilíbrio mutação-seleção [2, 41, 177].

Para identificação do tempo de recuperação na simulação computacional, adotou-se um critério qualitativo baseando-se nos gráficos da progênie por ciclo replicativo, da diversidade fenotípica por ciclo replicativo, e da taxa replicativa média por ciclo replicativo. Nesses gráficos, o tempo de recuperação compreende o intervalo da curva desde o início da simulação, até antes de a curva atingir seu platô.

Os resultados obtidos com a simulação computacional mostram que o tempo de recuperação é caracterizado pela instabilidade da frequência relativa de partículas nas classes replicativas (figura 11); pelo aumento, em cada ciclo replicativo, do tamanho da progênie (figura 12) e da diversidade fenotípica (figuras 17); e pela diminuição nos primeiros ciclos replicativos, com aumento nos demais ciclos replicativos, da taxa replicativa média (figura 24).

Estabelecendo-se analogia entre o modelo e o fenômeno biológico que ele visa representar, essa instabilidade característica das classes replicativas durante o tempo de recuperação poderia refletir o surgimento, devido à atuação das altas taxas mutacionais dos vírus RNA, de genótipos virais expressando novas capacidades replicativas para a população viral; e a conservação ou eliminação, devido à seleção, de genotípicos virais expressando capacidades replicativas que conferem maior vantagem adaptativa à população viral no ambiente do novo hospedeiro. Essa interpretação é reforçada pelas estimativas de a população viral fundadora do processo infeccioso possuir apenas uma fração do tamanho e da variedade genotípica e fenotípica apresentada por ela no equilíbrio mutação-seleção, e de o ambiente intracelular e extracelular do novo hospedeiro possuir diferenças em relação ao ambiente do hospedeiro no qual a população estava evoluindo antes do bottleneck [169, 170, 157].

67

A diminuição característica da taxa replicativa média nos primeiros ciclos replicativos poderia refletir o surgimento, devido à atuação das mutações deletérias, de genótipos virais expressando capacidade replicativa menores em relação à capacidade replicativa da população fundadora do processo infeccioso. O aumento característico da taxa replicativa média nos demais ciclos replicativos poderia refletir o surgimento, devido à atuação das mutações benéficas e da seleção, de genótipos virais expressando maior capacidade replicativa. As mutações benéficas necessitariam de maior quantidade de ciclos replicativos para ocorrerem devido à taxa mutacional benéfica ser ordens de grandeza menor em relação à taxa mutacional deletéria [38-40], e devido ao tamanho da população e da progênie ser menor nos primeiros ciclos replicativos [169, 170].

A instabilidade característica das classes replicativas, e a diminuição característica da taxa replicativa média nos primeiros ciclos replicativos, poderiam relacionar-se também com as possíveis vantagens de se realizar a quimioprofilaxia nas primeiras horas após a exposição do organismo a um vírus. Estudos com modelos animais usando inoculação intravenosa, inoculação percutânea, e simulando exposição sexual a vírus, além de estudos com o uso de quimioprofilaxia em humanos que tiveram exposição recente, demonstram os benefícios dessa terapia para prevenir a transmissão viral [182]. Por exemplo, um estudo de caso-controle conduzido com profissionais da área da saúde sugeriu que o uso da zidovudina (AZT) depois da exposição percutânea a sangue infectado pelo HIV foi associado a uma significativa diminuição do risco de transmissão [179]. E estudos de transmissões verticais do HIV nas quais somente o recém-nascido recebeu tratamento anti-retroviral também demonstraram efeito protetor [180]. Entre as explicações conhecidas para o efeito protetor da quimioprofilaxia, está o tempo de 48 a 72hs que o HIV levaria para ser detectado no linfonodo, e o tempo de aproximadamente cinco dias que o vírus levaria para se disseminar e ser detectado no sangue. Esse período constituiria uma janela de oportunidade para o uso da quimioprofilaxia [181].

Estabelecendo relação entre o modelo e a evolução viral, outra explicação para o efeito protetor observado nos estudos citados seria a menor adaptação da população viral, nos primeiros ciclos replicativos após o bottleneck, ao ambiente do novo hospedeiro. Essa menor adaptação ocasiona a instabilidade nas classes replicativas (figura 11), diminuição na taxa

68

replicativa média (figura 24), tamanho da progênie e diversidade fenotípica menores (figuras 12, 17), e o aumento da quantidade de ciclos replicativos necessários para mutações benéficas ocorrerem e serem preservadas (figura 24). Tais efeitos, aliados à pressão seletiva dos medicamentos usados na quimioprofilaxia, acentuariam as chances de extinção da população viral.

Durante o tempo de recuperação, observa-se também uma assimetria entre os efeitos da probabilidade mutacional deletéria, e os efeitos da probabilidade mutacional benéfica. Esta, embora mais rara que aquela, desempenha um papel significativo para a adaptação da população viral ao hospedeiro e para o prognóstico da infecção. Com a probabilidade mutacional deletéria fixa, os seguintes efeitos são observados conforme a probabilidade mutacional benéfica é aumentada em cada execução da simulação:

 A quantidade de ciclos replicativos necessários para a população atingir o equilíbrio mutação-seleção diminui a cada execução da simulação (figura 13);

 O tamanho da progênie, a diversidade fenotípica, e a taxa replicativa média aumentam (figura 13, 22, 26).

Tais efeitos são vantagens adaptativas conferidas à população viral pelo aumento da probabilidade mutacional benéfica, pois permitiriam a população alcançar o equilíbrio mutação-seleção mais rapidamente, e gerar maior quantidade de partículas e diversidade. Todavia, estudos têm mostrado que o aumento da diversidade da população pode ocasionar maior virulência do vírus da poliomielite [183]; e que a carga viral elevada é um fator prognóstico importante para estimar o tempo de evolução para a AIDS em infecção pelo HIV [184]. Esses efeitos negativos para o organismo hospedeiro poderiam refletir negativamente na transmissibilidade viral à medida que diminuam o tempo de vida do hospedeiro.

69

Com a probabilidade mutacional benéfica fixa, aumento na probabilidade mutacional deletéria em diferentes execuções da simulação ocasiona os seguintes efeitos sobre a evolução da população modelada:

 A quantidade de ciclos replicativos necessários para a população atingir o equilíbrio mutação-seleção aumenta (figura 12);

 O tamanho da progênie e a taxa replicativa média diminuem (figura 12, 25);

 A diversidade fenotípica aumenta (figura 21).

Os dois primeiros efeitos contribuem para um melhor prognóstico da infecção, e menor adaptabilidade da população viral [183]. O aumento da diversidade fenotípica contribui para a adaptabilidade da população e pior prognóstico [183]. Considerando a elevada frequência das mutações deletérias [38-40], e o melhor prognóstico associado a elas em relação às mutações benéficas, as mutações deletérias poderiam ser importantes fontes de diversidade e adaptabilidade para a população viral.

Uma curva em forma de degraus é visualizada no gráfico da progênie (figura 29), diversidade fenotípica (figura 32), e taxa replicativa média (figura 31), quando a probabilidade mutacional benéfica q é definida para valor igual a 10-6, e a população inicial é composta por Z5₀ = 1. Cada degrau representa a quantidade de ciclos replicativos que a

população permaneceu com uma mesma capacidade replicativa máxima instantânea Rmax até

alcançar Rmax = R. Em paralelo com a evolução biológica, tal resultado obtido com o modelo

poderia corresponder à evolução de uma população viral inicial com capacidade replicativa menor em relação à capacidade replicativa que ela expressará no equilíbrio mutação-seleção.

70

Cada degrau representaria o tempo, ou quantidade de gerações, necessário para uma mutação benéfica ocorrer e ser preservada na população.

No modelo, aumento no tamanho da população inicial afeta o tamanho da progênie, porém não afeta o tempo de recuperação, a diversidade fenotípica, e a taxa replicativa média (figuras 16, 23, 28). Tal resultado é obtido porque a evolução de cada uma das partículas da população inicial constitui um processo de ramificação simultâneo e independente, conforme abordado no tópico 4.1. Comparando com o fenômeno biológico, o aumento do tamanho da população inicial modelada corresponderia a uma maior quantidade de partículas virais transmitida durante o evento de bottleneck, sendo essas partículas fenotipicamente homogêneas quanto ao fenótipo capacidade replicativa. No entanto, diferentemente dos resultados da simulação, o tempo para estabilização da população viral no novo ambiente poderia diminuir em relação a um evento de bottleneck que transmitisse menos partículas virais, pois embora essas partículas transmitidas fossem homogêneas quanto ao fenótipo capacidade replicativa, genotipicamente elas poderiam ser heterogêneas, o que favoreceria o surgimento de novas capacidades replicativas conforme a população se replicar.

No modelo, se a população não tiver limite superior para aumento da capacidade replicativa, e se a probabilidade mutacional benéfica for maior que zero, espera-se que a população gere capacidades replicativas cada vez maiores. Na evolução viral, essa observação poderia corresponder a uma população viral evoluindo em um ambiente propício para a ocorrência de mutações benéficas, porém sendo necessário um tempo maior que o tempo de vida do organismo hospedeiro para a população atingir a capacidade replicativa máxima que ela conseguiria atingir em tal ambiente. Nesse cenário, a população viral não alcançaria o equilíbrio mutação-seleção.