Nouvelles perspectives thérapeutiques

i. Amélioration des traitements actuellement disponibles

Des améliorations ont été réalisées en terme de biodisponibilité, de pharmacocinétique et de tolérance des IFN médicamenteux. L’albuféron alpha est une forme fusionnée de l’IFNα-2b avec l’albumine sérique humaine. Il a une forte activité antivirale, et est bien toléré grâce à une demi-vie plus longue que les IFN standards ou pégylés permettant 1 injection toutes les 2 semaines (Chemmanur, 2006). L’albuféron est en essai de phase III.

Un interféron de type III, l’IL29 ou IFN-λ1, en essai de phase I, a montré une activité antivirale contre les virus de génotype 1, avec des effets secondaires moindres que ceux observés avec l’IFNα (Muir, 2009).

Un analogue de la RBV, la viramidine a été développé pour améliorer le profil de tolérance et éviter l’effet secondaire majeur de la RBV, l’anémie. Cette nouvelle molécule se concentre dans les hépatocytes et a été associée à un risque réduit d’anémie hémolytique (Gish, 2007). Cependant les études de phase III ont montré que la viramidine à dose fixe était moins efficace que la RBV (Benhamou, 2009; Marcellin, 2010).

ii. Futurs traitements

L’efficacité modérée de la bithérapie par pegIFNα et RBV, seul traitement actuellement disponible, rend la mise à disposition de nouvelles molécules de plus en plus urgente. La découverte et le développement de celles-ci sont depuis peu facilités par les nouvelles méthodes de culture et les modèles animaux disponibles (Boonstra, 2009). De nombreuses molécules sont en cours de développement (Webster, 2009). Les plus avancées sont les inhibiteurs sélectifs du HCV

comprenant les inhibiteurs de la polymérase et de la protéase, communément appelés STAT-C pour Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV.

 Les inhibiteurs de protéases

Deux classes ont été développées, celle des molécules peptidomimétiques et celle des molécules non peptidiques.

La molécule la plus avancée actuellement, le telaprevir (VX-950) est un inhibiteur réversible, sélectif et spécifique de la protéase NS3/4a (Reesink, 2006). Dans les études cliniques préliminaires, elle était bien tolérée avec une efficacité antivirale substantielle. Cependant certains patients traités par monothérapie de telaprevir ont connu un échec virologique lié à la sélection de mutants de résistance. La combinaison de celle-ci avec l’IFNα-2a a montré une efficacité plus importante et une trithérapie avec la RBV augmente encore le taux de réponse au traitement (Forestier, 2007; Lawitz, 2008). L’association du telaprevir à l’IFN et la RBV permet de prévenir le développement de résistances. Les essais de phase II, PROVE 1 et PROVE 2, ont évalué l’efficacité et la tolérance d’une trithérapie associant pegIFNα- 2a, RBV et telaprevir chez des patients infectés par un virus de génotype 1 naïfs de traitement (Hezode, 2009; McHutchison, 2009). Dans les 2 études, les patients inclus dans les bras avec telaprevir étaient significativement plus souvent répondeurs virologiques à S4 et S12. Le taux de RVS était significativement plus élevé chez les patients des bras avec telaprevir (60-69%) que chez les patients du bras contrôle (41-46%). Chez des patients non répondeurs a un précédent traitement, le retraitement par telaprevir associé au pegIFNα et à la RBV permettait d’obtenir une RVS chez 51-53% des patients versus 14% dans le groupe contrôle de traitement par pegIFNα et RBV (McHutchison, 2010).

Le second inhibiteur de protéase le boceprevir (SCH503034) est un inhibiteur peptidomimétique. L’efficacité de cette molécule a été montrée en association avec le pegIFNα et la RBV chez des patients infectés par un virus de génotype 1 non répondeurs à un précèdent traitement par IFNα et RBV (Sarrazin, 2007).

Un autre inhibiteur de la famille des ketoamides, le narlaprevir, associé à la RBV et au pegIFN induirait une baisse de la charge virale rapide chez les patients infectés par un génotype 1 (Sarrazin, 2010).

Le TMC435 est un inhibiteur macrocyclique de la protéase. Les résultats de l’étude de phase I montrent une diminution de la charge virale d’environ 3,5 log à 3 jours et une bonne tolérance (Reesink, 2009).

D’autres inhibiteurs de protéases sont en cours de développement dans des essais de phase I ou II (R7271, ITMN191, MK7009, BI201335, SCH900518, BMS- 650032, PHX1766) (Sarrazin, 2010).

 Les inhibiteurs de polymérases

Deux classes structurales distinctes d’inhibiteurs de polymérase avec des modes d’action différents ont été rapportées : (1) les analogues nucléosidiques qui ciblent le site actif de la polymérase de manière compétitive et ont un large spectre d’action, (2) les inhibiteurs non nucléosidiques qui agissent soit par interaction direct avec le site actif soit par fixation au site allostérique empêchant ainsi le processus d’initiation. Cette deuxième classe est plus spécifique (Huang, 2006).

 De nombreux analogues nucléosidiques ont été identifiés comme inhibiteurs de la RdRp et bloquent la réplication HCV dans les systèmes réplicons (Sarisky 2004). Le premier développé, la valopicitabine (prodrogue de la 2’-méthylcytidine) a été stoppé en raison d’effets gastro-intestinaux sévères (Zeuzem, 2008). Le deuxième analogue nucléosidique développé a été le R1626. Cette molécule a montré une forte activité antivirale dans un essai de phase I réalisé chez des patients infectés par un génotype 1 (Roberts, 2008). Dans l’étude de phase II, une indétectabilité de la charge virale à S4 était obtenue chez 74% des patients sous R1626 cependant les effets secondaires sévères (lymphopénie et maladies infectieuses) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule (Pockros, 2008). Le R7128, prodrogue de PSI- 6130, est un analogue de la cytidine. La baisse de la charge virale, obtenue à S4 chez des patients naïfs de traitement infectés par un virus de génotype 1, et l’absence d’effets secondaires additionnels sont des résultats très encourageants. Ce sera probablement la première molécule de cette classe à entrer dans un essai de phase III.

 Des analogues non nucléosidiques de la polymérase virale ont également été décrits. Au moins 4 sites allostériques de fixation des molécules ont été identifiés pour inhiber la polymérase NS5B :

o les inhibiteurs non nucléosidiques (INN) du site benzimidazole au niveau du pouce ou INN-site 1 : BILB1941, BI207127 et MK- 3281. Ces molécules ont montré une activité antivirale faible à modérée dans des essais de phase I chez des patients infectés par un virus de génotype 1 (ou 3 pour la molécule MK-3281) (Erhardt, 2009; Sarrazin, 2010). Le développement du BILB1941 a été arrêté.

o Les INN du site thiophene au niveau du pouce ou INN-site 2 : le filibuvir, VHC-759, VHC-916 et VHC-222. Le filibuvir a montré une activité antivirale moyenne dans une étude de phase I chez des patients infectés par un virus de génotype 1. Des essais de trithérapie avec pegIFNα-2a et RBV sont en cours. Les autres molécules pour l’instant n’ont été évaluées qu’en monothérapie. o Les INN du site benzothiadiazine au niveau de la paume ou INN-