Facteurs influençant la réponse au traitement

Le taux de réponse au traitement par pegIFNα et RBV étant très variable d’un patient à l’autre et d’un virus à l’autre, les facteurs influençant la réponse au traitement ont été recherché. Des facteurs viraux, de l’hôte ou pharmacologiques ont été identifiés.

i. Facteurs viraux

Parmi les facteurs viraux prédictifs de réponse, le génotype est le facteur présentant la meilleure valeur prédictive de réponse au traitement. Une infection par un virus de génotype 2 ou 3 est de meilleur pronostic qu’une infection par un virus de génotype 1 ou 4 (Manns, 2001; Fried, 2002).

Un autre facteur viral important est la concentration d’ARN HCV plasmatique pré-thérapeutique. Une charge virale faible, c’est-à-dire pour la plupart des études, inférieure à 800 000 UI/mL est prédictive d’une meilleure réponse au traitement par pegIFNα et RBV (Zeuzem, 2006; Berg, 2008; Lee, 2008). Cependant des seuils plus bas à 600 000 ou 400 000 UI/mL ont été proposés dans des études plus récentes (Zeuzem, 2009).

La cinétique de décroissance de la charge virale est également un facteur important et est utilisé dans la prise en charge des patients. Les patients qui ont une charge virale indétectable dans le plasma 4 semaines après le début du traitement

2006). Chez les patients coinfectés par HIV, la RVR a une valeur prédictive positive pour la RVS de 69% chez les patients infectés par un virus de génotype 1 et de 83% chez les patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 (Martin-Carbonero, 2008). La réponse virologique précoce (RVP), définie par une baisse de la charge virale HCV à la semaine 12 de plus de 2 log UI/mL, a une valeur prédictive positive pour la RVS de 65-72% chez des patients infectés par un virus de génotype 1 (2002; Davis, 2003; Craxi 2004). Les patients qui n’ont pas de RVP n’ont aucune chance de guérir puisque la valeur prédictive négative pour la RVS est de 98-100%.

ii. Facteurs de l’hôte

Les principaux facteurs de l’hôte impliqués dans une moins bonne réponse sont un âge plus élevé (Chen, 2009), un indice de masse corporelle élevé (Bressler, 2003), une origine asiatique ou afro-américaine, une fibrose hépatique à un stade avancé.

D’autres facteurs ont été identifiés plus récemment. Chez les patients inclus dans la cohorte Virahep-C, il a été observé que l’index HOMA (homeostasis model assessment of insuline sensitivity) qui mesure la résistance à l’insuline était associé de manière indépendante à la RVS (Conjeevaram, 2007). Ceci a également été retrouvé dans une étude réalisée chez 300 patients Taiwanais traités par pegIFNα et RBV, en particulier chez les patients difficiles à traiter (Dai, 2009) et dans différentes études réalisées chez des patients caucasiens (Romero-Gomez, 2005; Poustchi, 2008). Un mécanisme par lequel la résistance à l’insuline et l’obésité pourrait contribuer à la non réponse est l’augmentation de la régulation de SOCS3 (Walsh, 2006). En effet, SOCS3 bloque la voie de signalisation de l’IFN et peut exacerber la résistance à l’insuline en augmentant la dégradation des récepteurs de l’insuline. L’origine ethnique pourrait être l’un des facteurs influençant le plus la réponse au traitement. Trois études comparant l’effet du pegIFNα et de la RBV chez des américains d’origine africaine et des américains d’origine caucasienne, infectés par un virus génotype 1 ont montré que les patients d’origine africaine répondaient moins fréquemment au traitement (19-28%) que les patients d’origine caucasienne (39- 52%) (Muir, 2004; Conjeevaram, 2006; Howell, 2008). Le taux de RVR était inférieur à celui observé chez des patients d’origine caucasienne (10 versus 22%).

Un facteur génétique essentiel a été récemment identifié. Des polymorphismes génétiques situés sur le chromosome 19, à proximité du gène codant pour l’interleukine 28B encore appelé interféron lambda 3 (IFN-λ3) ont été identifiés comme facteurs influençant la réponse au traitement pour les virus de génotype 1. Le premier SNP (single nucléotide polymorphism) retrouvé, le rs12979860, a été associé à une réponse au traitement anti-HCV deux fois plus fréquente chez les patients porteurs du génotype CC, qu’ils soient d’origine caucasienne ou afro-américaine (Ge, 2009). Les patients homozygotes CC pour ce polymorphisme éliminaient également plus fréquemment le virus lors d’une infection aigue (Thomas, 2009). La fréquence de cet allèle est très variable d’une population à l’autre, avec une fréquence faible chez les individus d’origine africaine (<40%), une fréquence moyenne chez les individus d’origine caucasienne (50-70%), une fréquence très élevée chez les individus d’origine asiatique (80-100%). Ceci pourrait donc expliquer les disparités de réponse au traitement observées selon les origines ethniques. D’autres polymorphismes proches du gène de l’IL28B, seraient également associés à la non réponse au traitement par pegIFNα et RBV, en particulier le SNP rs8099917 (Suppiah, 2009; Tanaka, 2009). L’allèle minoritaire de ce dernier serait associé à la progression vers la chronicité de l’infection HCV et à l’échec du traitement en particulier chez les patients infectés par un génotype 1 ou 4 (Rauch, 2010). Ces 2 SNPs sont probablement en déséquilibre de liaison avec des mutations situées dans le gène codant l’IL-28B, qui influenceraient son expression. L’IFN-λ3 est une cytokine induite par les infections virales qui possède une activité antivirale. La production de cette cytokine peut être une alternative aux IFN de type I dans l’immunité antivirale (O'Brien 2009). A la différence de l’IFNα qui induit l’expression des ISG selon une cinétique rapide mais transitoire, l’IFN-λ3 induit une augmentation continue de ces gènes (Marcello, 2006).

Plusieurs équipes ont étudié la relation entre la non réponse à un traitement et l’expression des gènes induits par l’interféron dans le foie (Chen, 2005; Feld, 2007; Sarasin-Filipowicz, 2008). Ces trois études ont décrits que les ISG étaient surexprimés avant le début du traitement, chez les patients non répondeurs. Après traitement, le niveau d’expression de ces gènes était similaire chez les patients répondeurs et non répondeurs. C’est donc la différence d’expression des ISG dans le foie, avant et après traitement, qui est associée à la réponse au traitement et non le

iii. Facteurs pharmacologiques

Depuis quelques années, les résultats de différentes études montrent que les concentrations plasmatiques de pegIFNα et de RBV pourraient influencer la réponse au traitement et qu’il pourrait être utile de les doser. Les molécules candidates à des mesures de concentrations plasmatiques doivent remplir plusieurs critères :

- leur pharmacocinétique doit être bien connue

- leurs concentrations plasmatiques doivent présenter une variabilité interpatient importante et une variabilité intrapatient faible

- les concentrations plasmatiques doivent être corrélées à l’efficacité thérapeutique et aux effets secondaires éventuels

- la cible thérapeutique doit être étroite

Les concentrations plasmatiques de RBV ont une variabilité interindividuelle élevée et une variabilité intraindividuelle faible (25-30%) (Larrat, 2003). La plupart des études réalisées ont montré un lien entre les concentrations plasmatiques de RBV et la réponse thérapeutique ou les effets secondaires. Cette molécule est donc un candidat potentiel pour des adaptations de posologie en fonction des concentrations plasmatiques.

La plupart des études qui ont investigué un lien entre les concentrations plasmatiques de RBV et la RVS ont trouvé une association. Une première étude réalisées chez des patients monoinfectés HCV a montré un taux de RVS de 49% lorsque les concentrations de RBV étaient entre 3,5-4 mg/L et de 62,5% lorsque les concentrations étaient supérieures à 4 mg/L (Jen, 2000). Les concentrations plasmatiques de RBV à S12 et S24 étaient plus élevées chez les patients répondeurs que les non répondeurs (Larrat, 2003). Un taux de RVS de 100% a été observé chez des patients infectés par un virus de génotype 1b avec des concentrations de RBV de 2,5-3 mg/L à S4 ou > 3 mg/L à S8 (Tsubota, 2003). Des résultats similaires ont été obtenus par Arase et al. (Arase, 2005): des concentrations de RBV comprises entre 3 et 3,5 mg/L étaient prédictives d’une réponse plus fréquente. Une étude prospective a évalué sur 10 patients infectés par un virus de génotype 1 l’efficacité et la tolérance de fortes doses de RBV ajustées pour atteindre une concentration plasmatique ≥ 3,66 mg/L (Lindahl, 2005). Neuf des 10 patients ont

eu une RVS malgré la survenue d’anémie plus fréquente et plus grave. Chez les patients coinfectés par HIV, Rendon et al. a montré qu’une concentration de RBV à S4 supérieure à 2,7 mg/L était prédictive de la RVP avec une sensibilité de 70% et une spécificité de 49% (Rendon, 2005).

Les concentrations de RBV ont également été associées à la chute du taux d’hémoglobine, fréquemment observée chez les patients traités. Le nadir d’hémoglobine est inversement corrélé aux concentrations de RBV (Jen, 2000). Le taux d’hémoglobine diminue progressivement après le début du traitement et atteint un plateau à la semaine 4. Les concentrations sériques de RBV observées aux jours 7, 14 et 28 étaient corrélées avec le nadir d’hémoglobine et la chute la plus importante du niveau d’hémoglobine (Saito, 2006). Dans une autre étude, la chute du taux d’hémoglobine a été inversement corrélée aux concentrations de RBV mesurées à S8 (Arase, 2005). Les patients avec des concentrations > 3,5 mg/L interrompaient plus souvent le traitement que les patients avec des concentrations < 3,5 mg/L due à l’anémie. Des concentrations de RBV > 4 mg/L ont été associées à un niveau d’hémoglobine < 8,5 g/dL (Maeda, 2004). Dans cette étude, la clairance totale de la RBV étant associée à la clairance de la créatinine, les auteurs ont donc proposé d’ajuster les doses de RBV à la fonction rénale. Chez les patients coinfectés HCV-HIV, les concentrations de RBV induisant une anémie étaient plutôt comprises entre 2,3 mg/L et 2,8 mg/L (Rendon, 2005; Aguilar Marucco, 2008). La plupart de ces données ont été obtenues sur de petits effectifs et peu de données sont disponibles pour les patients coinfectés par HIV.

En ce qui concerne les concentrations plasmatiques d’IFNα les données disponibles sont encore plus rares. Une étude a montré que les patients hémodialysés avaient un taux de réponse au traitement par IFNα (42% à 64%) supérieur à des patients avec une fonction rénale normale (Izopet, 1997). Ceci a été expliqué par des AUC d’IFNα-2b plus élevées chez les patients dialysés (936 pg.h/mL versus 485 pg.h/mL) (Rostaing, 1998; Chatelut, 1999). Chez les patients hémodialysés, la clairance de l’IFNα seraient donc plus lente. Il a également été montré que les patients répondeurs à S12 avaient des concentrations d’IFNα supérieures aux patients non répondeurs (Boulestin, 2003). L’ensemble de ces données est en faveur d’une influence des concentrations plasmatiques d’IFNα sur la