Neuropathologie générale

Même si certains signes cliniques sont assez caractéristiques des tauopathies, le diagnostique final de celles-ci repose avant tout sur des critères neuropathologiques bien définis. Ces critères sont principalement : la morphologie des lésions, leurs compositions en isoformes ainsi que les régions touchées par la pathologie (Pour revue : (Kovacs, 2015)).

Ainsi au niveau morphologique, nous pouvons retrouver dans une majorité de tauopathies des enchevêtrements neurofibrillaires neuronaux ou « neurofibrillary tangles » (NFT) en anglais qui sont des neurones dont la partie somato-dendritique est complètement remplie de protéines Tau fibrillaires et insolubles qui ont donc une forme de flamme après imprégnation argentique ou marquages immunohistochimiques notamment. Ces NFTs sont retrouvées dans quasiment toutes les tauopathies et particulièrement dans la MA. Les NFTs sont en général associés à la présence de filaments du neuropile et de neurites dystrophiques (respectivement ‘neuropil threads’ et ‘dystrophic neurites’) (figure 11).

Dans la maladie de Pick, les lésions caractéristiques sont les corps de Pick. Ce sont des inclusions de Tau somatiques, très denses, de forme ronde et proches du noyau de la cellule. Dans certaines tauopathies et particulièrement dans la PSP et la CBD, des lésions gliales sont également retrouvées et notamment des plaques astrocytaires, des astrocytes en touffe ainsi que des corps bobinés oligodendrogliaux (respectivement ‘astrocytic plaques’, ‘tufted astrocytes’ et ‘oligodendroglial coiled bodies’ en anglais) (figure 11).

En plus de la morphologie des lésions, les différences neuropathologiques résident également dans les régions atteintes par la pathologie. Ainsi, dans la maladie de Pick, des corps de Pick peuvent être observés dans les cortex frontaux et temporaux ainsi que dans les cellules granulaires du gyrus denté et de l’hippocampe entraînant une atrophie importante des lobes frontaux et temporaux. Par contre, la CBD est caractérisée par une atrophie corticale focale asymétrique avec des NFT, ainsi que des corps bobinés et des plaques astrocytaires dans le cortex et dans le striatum. La CBD est donc très étendue dans le système cérébral sans qu’une évolution spatio-temporelle particulière n’ait été décrite, à ce jour, pour cette pathologie (Williams, 2006; Kovacs, 2015).

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Figure 11 : Neuropathologie microscopique des tauopathies. Résultats d’immunohistochimie avec l’anticorps AD2 (voir figure 5) montrant les différentes lésions caractéristiques des tauopathies. A- NFTs observées dans la CA1 d’un patient atteint de MA. B/C- neurite dystrophié et filaments du neuropile observés dans le cortex moteur primaire d’un patient atteint de MA. D- corps de Pick observés dans le gyrus denté d’un patient atteint de maladie de Pick. E- structures de type corps de Pick observées dans le gyrus denté d’un patient atteint de FTDP-17 causé par la mutation P332S. F- grains argyrophiles observés dans la CA1 d’un patient atteint d’AGD. G/H/I- respectivement, plaque astrocytaire, astrocyte en touffe et corps bobiné oligodendroglial observé chez un patient atteint de DCB dans le lobe temporal. Barre d’échelle = 50"m (Images aimablement fournies par le Dr Vincent Deramecourt)

Figure 11: microscopic neuropathology of tauopathies. Immunohistochemical results with AD2

antibody (See figure 5) showing the typical lesions observed in tauopathies. A- neurofibrillary tangles (NFTs) observed within the CA1 of a patient with AD. B/C- dystrophic neurites and neuropil filaments observed in the primary motor cortex of a patient with AD. D- Pick’s bodies observed in the dentate gyrus of a patient with Pick’s disease. E- Pick’s body-like structures observed in the dentate gyrus with a FTDP-17 caused by a P332S mutation. F- argyrophilic grains observed in the CA1 of a patient with argyrophilic grain disease (AGD). G/H/I- Respectively, astrocytic plaque, tufted astrocyte and oligodendroglial coiled body observed in the temporal lobe of a patient with cortical basal degeneration (CBD). Scale bar = 50"m (Images courtesy of Dr Vincent Deramecourt).

Pour les FTDP-17, les données neuropathologiques, que ce soit la morphologie des lésions ou les régions impactées varient énormément en fonction des mutations. De manière générale, les inclusions de protéines Tau sont abondantes dans le cortex cérébral, la substance blanche et les noyaux sous-corticaux entraînant une atrophie de ces régions. La présence de pathologie Tau dans les autres régions est plus variable. Dans les cas avancés, l’atrophie est présente dans beaucoup de régions et notamment dans les lobes fronto-temporaux ainsi que la formation hippocampique et l’hypothalamus (Ghetti et al, 2015). Nous prendrons l’exemple de deux mutations qui vont nous servir dans la suite de cette étude : la mutation P301L et la mutation P332S (voir figure 8). La mutation P301L est une des premières mutations à avoir été identifiée. Il semble qu’il y ait une hétérogénéité inter-sujet importante, mais chez les porteurs de cette mutation, l’atrophie des cortex frontaux et temporaux est très marquée résultant d’une pathologie neuronale et gliale importante. L’amygdale et la substance noire sont également très touchées. Par contre, les cerveaux contiennent de manière variable des NFT, des corps de Pick, de la pathologie gliale (Bird et al, 1999). La mutation P332S a, quant à elle, été découverte à Lille et décrite en 2012 dans une étude à laquelle notre groupe de recherche a participé (Deramecourt et al, 2012, annexe 3). Elle est beaucoup plus rare et moins caractérisée que la mutation P301L mais il semble qu’elle soit à l’origine d’inclusions en forme de corps de Pick qui sont réparties au sein du cortex primaire, du lobe temporal mais surtout au sein de l’hippocampe dans l’aire 1 de la corne d’Ammon (CA1) ainsi que le gyrus denté entraînant une atrophie importante de toutes ces régions (Deramecourt et al, 2012, annexe 3, figures 10 et 11). Comme pour la CBD, dans les FTDP-17 il n’y pas de description d’évolution spatio-temporelle de la pathologie Tau. Celle-ci serait très probablement difficile à mettre en évidence, la mutation étant présente de manière constitutive dans toutes les cellules.