III. Dérégulation des fonctions de la protéine Tau
III.2. Autres fonctions de la protéine Tau
Outre sa localisation cytoplasmique majeure, il semble que la protéine Tau interagisse avec les mitochondries (Jancsik et al, 1989), avec l’appareil de Golgi (Farah et al, 2006) et qu’elle soit présente dans le noyau (Loomis et al, 1990). Si les interactions avec les mitochondries et l’appareil de Golgi suggèrent des fonctions physiologiques complémentaires elles restent totalement inconnues. Par contre, la présence de Tau dans le noyau est beaucoup plus documentée. Ainsi, dans le noyau, la protéine Tau est présente au sein du nucléole et serait capable de se lier directement à l’ADN (Qu et al, 2004; Sjöberg et al, 2006). Il semble que la fonction de cette liaison de la protéine Tau avec l’ADN soit de le protéger en cas de stress cellulaire. En effet, des travaux ont montré qu’en condition de stress thermique ou oxydant, la protéine Tau migre vers le noyau et se lie à l’ADN (Sultan et al, 2011). En outre, quand des souris déficientes en Tau sont utilisées, les dommages à l’ADN causés par le stress sont augmentés de manière significative (Violet et al, 2014).
La protéine Tau étant capable d’interagir avec des protéines à domaine SH3 grâce à certains motifs dans son domaine riche en proline, plusieurs études ont documenté des interactions entre Tau et des protéines de la membrane plasmique comme Fyn ou Src ainsi que d’autres protéines impliquées dans les voies de signalisation cellulaire (Lee et al, 1998; Reynolds et al, 2008). Ces résultats ont donc suggéré que la protéine Tau pourrait avoir un rôle au niveau de ses voies de signalisation ainsi qu’au niveau synaptique. En 2010, Ittner et collaborateurs ont en conséquence publié une étude significative montrant que la protéine Tau servirait de médiateur majeur au niveau de la synapse entre Fyn et les récepteurs NMDA. En effet, en cas d’absence de la protéine Tau, Fyn ne transite plus vers la synapse et n’y assure donc plus sa fonction clef de kinase des récepteurs NMDA (Ittner et al, 2010; Mondragón- Rodríguez et al, 2012). Via son interaction avec la kinase Fyn, la protéine Tau est ainsi présente au niveau de la membrane plasmique. Selon les modèles, il semble que jusqu’à 20% des protéines Tau soient localisées à la membrane plasmique (Pooler et al, 2012). Brandt et collaborateurs ont été les premiers à montrer la liaison d’une partie significative des protéines Tau avec la membrane dans un modèle cellulaire (Brandt et al, 1995). Les mécanismes de liaison de Tau à la membrane restent méconnus et plusieurs études s’opposent. Selon les premiers résultats, il semblerait que la partie amino-terminale de la protéine soit déterminante pour cette liaison (Brandt et al, 1995; Pooler et al, 2012; Pooler & Hanger, 2010) mais
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d’autres études ont montré que le domaine de liaison aux microtubules interagit aussi de manière directe avec la membrane plasmique via des structures de types hélices amphiphatiques (Barré & Eliezer, 2006; Künze et al, 2012; Georgieva et al, 2014). Plusieurs études montrent aussi que les protéines Tau liées à la membrane sont en grande majorité déphosphorylées (Arrasate et al, 2000; Maas et al, 2000; Usardi et al, 2011; Pooler et al, 2012) et probablement dépendantes d’une liaison avec la protéine Fyn (Usardi et al, 2011; Pooler et al, 2012). Il semble également que les protéines Tau soient enrichies au niveau des domaines de la membrane résistants aux détergents comme les radeaux lipidiques (Kawarabayashi et al, 2004; Williamson et al, 2008). Une étude récente a par ailleurs montré dans un système artificiel en mono-couche lipidique que la protéine Tau change de conformation au contact de la membrane plasmique et entraîne une rupture de cette dernière (Jones et al, 2012). Ces derniers résultats sont à analyser avec prudence car il n’a jamais été rapporté d’augmentation drastique de la perméabilisation cellulaire suite à une surexpression de la protéine Tau. Par contre, il a été montré à plusieurs reprises que la protéine Tau est présente de manière libre dans le milieu extracellulaire ainsi que dans les fluides biologiques comme le LCR et cela sans mort cellulaire ce qui suggère un mécanisme de sortie (Johnson et
al, 1997; Pooler et al, 2013a; Hanger et al, 2014). La fonction de cette protéine Tau
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Les tauopathies sont donc caractérisées au niveau moléculaire par l’agrégation intracytoplasmique de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées en filaments insolubles. Même si l’ordre des événements reste inconnu, il semble que ces mécanismes moléculaires s’enchaînent dans un but fatal pour le neurone avec premièrement, et pour des raisons inconnues, une perturbation des MPT qui entraîne le détachement de la protéine Tau des microtubules et la déstabilisation du réseau microtubulaire. Le neurone perd alors sa polarité avec une relocalisation anarchique de la protéine Tau dans le compartiment somato- dendritique. Consécutivement, il semble qu’une activation des caspases se met en place et assez rapidement ensuite des lésions intracellulaires spécifiques appelées dégénérescences neurofibrillaires se forment (de Calignon et al, 2010). Ces DNF sont accompagnées de pertes de fonctions physiologiques majeures pour la protéine Tau ainsi que d’une perte synaptique importante. Même si les mécanismes moléculaires de formation de la DNF semblent très rapides (quelques jours à peine), les neurones seraient capables d’y résister et de survivre pendant plusieurs années (Kuchibhotla et al, 2014). Ensuite, les neurones finissent par mourir. Quand la perte neuronale est majeure, les premiers signes cliniques apparaissent alors chez les patients. Malgré ce constat simple, il existe une grande hétérogénéité au sein des tauopathies. En effet, en plus de tableaux cliniques très différents, les régions du cerveau impactées par la DNF, la morphologie des lésions et même leur composition moléculaire sont différentes.
!Figure 7 : Fonctions et dysfonctions des protéines Tau. A- Physiologiquement, la protéine Tau est majoritairement présente dans l’axone au niveau cytoplasmique pour stabiliser les microtubules. D’autres localisations peuvent néanmoins être observées. Ainsi Tau se retrouve à la membrane et favorise la croissance neuritique, stabilise les acides nucléiques dans le noyau et favorise la transmission synaptique à la synapse. La protéine tau est aussi présente en extracellulaire. B-Durant les tauopathies, la protéine Tau est hyper- et anormalement phosphorylée puis s’agrège ce qui entraîne une perte de fonction importante. Notamment, le réseau microtubulaire est déstabilisé, la protéine est relocalisée en somato-dendritique et des défauts synaptiques apparaissent. Les protéines Tau extracellulaires sont modifiées sans que leurs fonctions ne soient totalement élucidées même si elles pourraient participer à la propagation de la pathologie dans le cerveau.
Figure 7: Functions and dysfunctions of Tau proteins. A- Physiologically, Tau protein is mainly
located in the cytoplasm of axons to stabilize the microtubules. However, other locations can be observed. Indeed, Tau is retrieved at the plasma membrane and promotes neuritic outgrowth, stabilizes nucleic acids in the nucleus and promotes synaptic transmission. Tau proteins are also retrieved in the extracellular fluids. B- During tauopathies, Tau proteins are hyper- and abnormaly phosphorylated and then aggregate leading to a substantial loss-of-function. Particularly, microtubule network is destabilized, Tau proteins are relocalized and synaptic deficits are appearing. Extracellular Tau proteins are modified and their functions are not completely understood even if they could participate to the Tau pathology propagation in the CNS.