Cette partie est la composante du KRN qui a subi le plus de modifications. Les variations qui y ont été effectuées ont permis d’élaborer des composés induisant un profil pro-Th1 ou pro-Th2. Nous allons donc diviser cette partie en deux, avec d’une part les modifications effectuées sur la chaîne aliphatique R1, et d’autre part, celles effectuées sur la chaîne aliphatique R2.
1) Modification de la chaîne aliphatique R1
L’une des premières modifications effectuées sur la chaîne R1, a consisté au raccourcissement de celle-ci. Goff et al.[109] ont synthétisé différents analogues, dont un exemple est illustré sur la figure I.21 (figure I.21 : molécule R1-A). Les tests qui ont suivi ont montré un net potentiel pro-Th2 de la plupart des molécules, avec un ratio IFN-γ / IL-4 plus bas que pour le KRN7000. Ceci peut s’expliquer par le fait que ces composés ont une affinité
moins importante dans le récepteur CD1d que le KRN7000, conduisant à une stimulation des iNKTs plus modérée.
Par la suite, sont apparues dans la littérature des molécules ayant une ou plusieurs insaturations. Yu et al.,[110] et plus récemment Velmourougane et al.,[111] ont synthétisé des analogues qui induisent des profils quasi exclusivement pro-Th2. Le taux d’IL-4 étant assez proche de celui induit par le KRN7000, mais le taux d’IFN-γ est nettement plus bas, voire inexistant dans certains cas. Les molécules R1-B et R1-C possèdent deux insaturations (figure I.21 : molécule R1-B et R1-C) et sont les molécules ayant le potentiel pro-Th2 le plus marqué. Plusieurs équipes ont également synthétisé des composés avec un groupement aromatique en position terminale de la chaîne grasse R1. En 2006, Fujio et al.[112] ont synthétisé une série dont la chaîne R1 variait en longueur et se terminait par un groupement phényle. En 2007, Chang et al.[113] ont publié les tests biologiques de ces analogues, montrant majoritairement des profils pro-Th1 (figure I.21 : molécule R1-D). En 2008, Liang et al.[114] ont synthétisé des composés reprenant le principe de Fujio et Chang (chaîne R1 raccourcie plus un phényl en bout de chaîne) mais en fonctionnalisant le groupement phényle en para, par des groupements comme le fluor, un methoxy ou du trifluorométhane. Les études biologiques ont montré que les molécules fonctionnalisées induisaient un ratio IFN-γ / IL-4 encore plus élevé que les composés non fonctionnalisés. La molécule R1-E l’illustre parfaitement (figure I.21 : molécule R1-E), avec l’induction d’un ratio IFN-γ / IL-4 supérieur de 1 point par rapport à celui induit par son homologue non fluoré.
En 2010, Park et al. ont synthétisé plusieurs lots de composés, dont les deux chaînes aliphatiques sont raccourcies et fonctionnalisées par un groupement phényle terminal.[115] Les tests effectués sur ces molécules, ont montré que le cumul de ces deux modifications empêche toute activation des cellules NKTs.
En 2011, Lee et al. ont synthétisé deux analogues avec une chaîne aliphatique supplémentaire, greffée sur la chaîne R1 (figure I.21 : molécule R1-F).[116] Ces composés induisent un profil comparable au KRN7000, avec la production de taux de cytokines IFN-γ et IL-4 quasi identiques.
Pour résumer, le raccourcissement de la chaîne aliphatique R1, ou bien la présence d’une ou plusieurs insaturations, va conduire à une réponse pro-Th2. Si la chaîne se trouve raccourcie mais en présence d’un groupement aromatique comme un phényl, la réponse sera orientée pro-Th1. Il est néanmoins possible d’augmenter le ratio IFN-γ / IL-4, par l’ajout d’éléments électro-attracteurs comme le fluor ou un groupement methoxy.
Figure I.21 : Modifications de la chaîne aliphatique R1
2) Modification de la chaîne aliphatique R2
Les modifications apportées sur la chaîne R2 ont généralement induit un profil pro-Th2. Le premier composé qui a changé significativement la réponse des cellules iNKTs vers un profil pro-Th2, est appelé OCH (figure I.22 : molécule OCH)[117, 118]. Ce composé a montré son efficacité dans le cadre de maladies auto-immunes, comme l’EAE, avec l’induction d’un fort taux de production d’IL-4, et d’un taux d’IFN-γ nettement moins important. Il sert
actuellement encore de référence pour les analogues pro-Th2 nouvellement synthétisés (Velmougourane et al.[111]). Un autre composé, synthétisé par Goff et al.,[109] a induit un profil pro-Th2 aussi intéressant que la molécule OCH. Ils ont utilisé une chaîne R2 encore plus courte que OCH, avec seulement 2 carbones après les positions 3’ et 4’ OH (figure I.22 : molécule R2-A).
Quelques rares composés ont induit un profil pro-Th1, comme l’ont montré Chang et al.[113] Ils ont ainsi raccourci la chaîne R2, mais ils y ont ajouté un groupement phényle en position terminale (figure I.22 : molécule R2-B). Ceci induit un taux de sécrétion d’IFN-γ beaucoup plus important que l’IL-4. L’explication de cette activité vient de la stabilité de la molécule dans le récepteur, grâce notamment au π-stacking se produisant entre le phényl de R2-B et des acides aminés aromatiques du récepteur. Cette réponse est néanmoins inférieure à celle induite par le KRN7000.
Le groupe de Luigi Panza a synthétisé des analogues avec une chaîne R2 aliphatique dont le CH2 en position 6’ est remplacé par un O.[119] L’insertion de cette fonction éther ne procure aucun avantage, et ce quelque soit le groupement inséré en position terminal de R2. Une molécule s’en sort un peu mieux que les autres (figure I.22 ; molécule R2-C), avec une activation des iNKTs meilleure que les autres composés synthétisés (mesure du taux d’IL-2). Par contre, aucun test de sécrétion d’IFN-γ et d’IL-4 n’a été effectué avec ces produits.
Pour conclure, le changement de la chaîne aliphatique R2 conduit de manière générale à des composés induisant un profil pro-Th2. Seul un type de composés induit un profil pro-Th1, avec la présence de groupement phényle en position terminale de cette chaîne R2. Comme on a pu le voir dans le paragraphe précédent, l’insertion du groupement phényle au bout de la chaîne R1, conduit à des composés également pro-Th1. L’association de deux chaînes fonctionnalisées par un phényl, comme l’ont montré Park et al.,[115] n’induit pas de réponse pro-Th1 comme on pourrait l’espérer, mais empêche toute activation des cellules iNKTs.
Figure I.22 : Modifications de la chaîne aliphatique R2