Mod` ele illness-death pour temps de maladie censur´ ee par intervalle

Comme cela a ´et´e montr´e pr´ec´edemment, lors de l’analyse de donn´ees de cohorte de la d´emence, le d´ebut de la pathologie n’est pas observ´e en temps continu. Le d´ebut de la maladie est donc censur´e par intervalle entre le derni`ere date o`u le sujet a ´et´e vu sain (c.`a.d. non-d´ement) et le temps de diagnostic de la d´emence. De plus, certains sujets d´ec`edent sans diagnostic de d´emence. Les m´ethodes d’estimation d’un mod`ele illness-death avec censure par intervalle de la maladie doivent donc prendre en compte ces particularit´es mais surtout permettre de prendre en compte le fait que certains sujets ne soient pas diagnostiqu´es avant d’entrer dans un ´etat absorbant, ici le d´ec`es (cf. figure II.1). Pour cela, deux m´ethodes d’estimation ont ´et´e utilis´ees et sont d´etaill´ees dans les paragraphes suivants.

Le mod`ele illness-death est caract´eris´e par ses intensit´es de transition. La m´ethode du maximum de vraisemblance permet d’estimer ce mod`ele. Ainsi, suivant si les sujets sont observ´es vivants ou d´ec´ed´es et malades/non malades, leur contribution au calcul de la vraisemblance n’est pas la mˆeme. Soient δ1 et δ2 les indicatrices d’´ev`enements telles que δ1 = 1 si le sujet est diagnostiqu´e malade

au cours du suivi et δ2 = 1 si le sujet est d´ec´ed´e avant la date de point, 0 sinon. La date de point

correspond `a la fin de l’´etude ou `a la derni`ere visite de suivi si la cohorte est toujours en cours. Soit ˜

T = min(T, C) avec T le temps de d´ec`es et C le temps de censure. Pour les sujets diagnostiqu´es d´ements, Tl et Tr correspondent respectivement aux bornes gauche et droite de la censure par

intervalle. Pour un sujet non diagnostiqu´e d´ement, Tl correspond au dernier temps d’observation.

De plus, le temps de d´ebut d’observation des sujets est not´e Te avec Te qui peut ˆetre nul ou ´egale

`

a un ˆage d’entr´ee dans la cohorte (pour une prise en compte de la troncature `a gauche).

Pkl(s, t).

II.4.1.1 Contribution des sujets aux calculs de la vraisemblance

La contribution des sujets au calcul de la vraisemblance d´epend de l’observation ou non de la d´emence et du d´ec`es. Les diff´erents sch´emas d’observation possibles sont repr´esent´es graphiquement par la figure II.5. La contribution du sujet i est not´ee Li et le temps de derni`ere visite o`u le sujet

est sain, le temps du diagnostic de la maladie, le temps de d´ec`es ou le temps de censure sont respectivement not´es Tli, Tri, Ti et Ci. De plus, soit Pkl(s, t) la probabilit´e d’ˆetre dans l’´etat l au

temps t sachant qu’on est dans l’´etat k au temps l. En particulier, P00(s, t) = exp(−A01(s, t) − A02(s, t))

P11(s, t) = exp(−A12(s, t))

avec Akl(s, t) = Akl(0, t)−Akl(0, s). Les diff´erentes contributions s’´ecrivent ainsi (Joly et al., 2002) :

cas 1 : si le sujet i est vivant en Ci (censur´e `a droite), non d´ement en Tli, avec statut de la d´emence

non connu en Ci et une inclusion en Tei

Li = P00(Tei, Ci) + P00(Tei, Tli)

Z Ci

Tli

P00(Tli, u)α01(u)P11(u, Ci)du

cas 2 : si le sujet i est d´ec´ed´e en Ti, il ´etait non d´ement en Tli, le statut de la d´emence en Ti n’est

pas connu et il est inclus en Tei

Li = P00(Tei, Ti)α02(Ti) + P00(Tei, Tli)

Z Ti

Tli

P00(Tli, u)α01(u)P11(u, Ti)α12(Ti)du

cas 3 : si le sujet i a un d´ebut de d´emence censur´e par intervalle (c’est-`a-dire non-d´ement en Tli et

diagnostiqu´e en Tri) et est censur´e `a droite pour le d´ec`es Ci

Li = P00(Tei, Tli)

Z Tri

Tli

P00(Tli, u)α01(u)P11(u, Ci)du

cas 4 : si le sujet i a un d´ebut de d´emence censur´e par intervalle (c.`a.d. non-d´ement en Tli et

diagnostiqu´e en Tri) et est d´ec´ed´e en Ti

Li = P00(Tei, Tli)

Z Tri

Tli

P00(Tli, u)α01(u)P11(u, Ti)α12(Ti)du

II.4.1.2 Estimation par vraisemblance p´enalis´ee

Une des solutions possibles pour estimer un mod`ele illness-death avec censure par intervalle de la maladie est d’utiliser une m´ethode semi-param´etrique par vraisemblance p´enalis´ee.

II.4. ANALYSE DES DONN ´EES CENSUR ´EES PAR INTERVALLE 37 | cas 4 : Tl Tr T | cas 3 : Tl Tr C | cas 2 : Tl T | cas 1 : Tl C

Figure II.5 – Repr´esentation des diff´erents types d’observation

Ainsi la vraisemblance p´enalis´ee (pl(α01, α02, α12)) du mod`ele s’´ecrit comme :

pl(α01, α02, α12) = l(α01, α02, α12) − κ01 Z α₀₁002(u)du − κ02 Z α00₀₂2(u)du − κ12 Z α₁₂002(u)du

avec κ01, κ02 et κ12les param`etres de lissage utilis´es pour obtenir un compromis entre la r´egularit´e

des fonctions et la fid´elit´e aux donn´ees.

Le maximum de la vraisemblance p´enalis´ee est d´efini `a partir des intensit´es de transition du mod`ele. Ces intensit´es de transition sont approch´ees par des splines (voir Ramsay (1988) pour plus de d´etails). Des M-splines sont utilis´ees pour approcher les intensit´es de transition et des I-splines sont utilis´ees pour les intensit´es de transition cumul´ees. Les M-splines sont des B-splines normalis´ees et positives pour forcer les intensit´es de transition α(.) `a ˆetre positives. Les I-splines sont des M- splines int´egr´ees pour s’assurer de la monotonicit´e des intensit´es de transition cumul´ees A(.). Les estimations se font par l’algorithme de Levenberg-Marquardt (Levenberg , 1944; Marquardt , 1963) impl´ement´e dans le package R SmoothHazard (Touraine et al., 2017).

II.4.1.3 Estimation param´etrique

Une autre solution pour estimer un mod`ele illness-death avec censure par intervalle de la maladie est d’utiliser une approche param´etrique. Par exemple, il est possible d’utiliser des lois de Weibull pur mod´eliser les intensit´es de transition. Le principal avantage de cette m´ethode est le nombre de param`etre `a estimer : au total, 6 param`etres sont n´ecessaire pour estimer un mod`ele illness-death, avec un param`etre de forme et un param`etre d’´echelle d’une loi de Weibull pour chacune des trois intensit´es de transition (et donc aucun param`etre de lissage n’a `a ˆetre estim´e/choisi).

Un estimation par maximum de vraisemblance permet d’obtenir des intensit´es de transition de la forme suivante : αkl(t) = akl  1 bkl akl takl−1 _(II.21)

avec akl et bkl les param`etres de forme et d’´echelle pour la transition de l’´etat k `a l’´etat l.