Modélisation chez l’animal

Le SMet regroupe un ensemble de symptômes complexes reposant sur des influences environnementales et génétiques. Compte tenu de la prévalence de ce syndrome et des conséquences qui lui sont associées, il est primordial d’obtenir des modèles animaux adaptés qui reflètent au mieux les symptômes retrouvés chez l’Homme. Ainsi, il existe trois approches pour induire un SMet chez le rongeur : l’induction par l’alimentation, par des modifications génétiques, et par l’administration de molécules pharmacologiques. En 2011, Panchal et Brown ont suggéré que le modèle de rongeur reflétant le mieux les caractéristiques du SMet retrouvé chez l’Homme était un modèle induit par une alimentation riche en sucres et riche en lipides (Panchal and Brown 2011).

a) Manipulation alimentaire

L’alimentation joue un rôle primordial dans le développement du SMet, et la composition du régime alimentaire détermine le statut nutritionnel. Les sociétés industrialisées consomment

78 des régimes alimentaires riches en hydrates de carbone, sucrose et fructose et en graisses saturées. Ainsi, de nombreuses études ont utilisé des manipulations de l’alimentation pour induire le SMet chez le rat (Wong, Chin et al. 2016). Ces modifications de l’alimentation correspondent à un seul ou à une combinaison de plusieurs régimes alimentaires, comme le régime riche en sucrose, en fructose, en lipides ou les régimes riches en fructose et lipides, sucrose et lipides.

Le fructose, retrouvé dans les fruits, est également ajouté dans de nombreux plats industrialisés comme exhausteur de goût (Le and Tappy 2006; Tappy and Le 2010). Théoriquement, l’apport de fructose dans le foie induit une accumulation hépatique de triglycérides et de cholestérol, mais réduit également la sensibilité à l’insuline, et crée une intolérance au glucose (Basciano, Federico et al. 2005; Jurgens, Haass et al. 2005). Le métabolisme du fructose, comme vu précédemment, apparait alors plus favorable au développement du SMet par rapport au métabolisme du glucose. Une étude animale a montré qu’un régime alimentaire riche en fructose (60%) induit une augmentation de la tension artérielle, une intolérance au glucose, une résistante à l’insuline (Thirunavukkarasu, Anitha Nandhini et al. 2004). Des résultats similaires pour l’hypertension et l’hyperlipidémie sont induits par l’ajout de 10% de fructose dans l’eau de boisson (Sanchez-Lozada, Tapia et al. 2007).

De la même manière, le sucrose, composé d’une molécule de fructose et d’une molécule de glucose, permet l’induction d’un SMet. En effet, l’ajout de 30% de sucrose dans l’eau de boisson conduit chez le rat Wistar à une augmentation du poids corporel, à une hypertension, à une hyper insulinémie et à une dyslipidémie (Aguilera, Diaz et al. 2004).

De plus, les régimes enrichis en lipides, entre 20% et 60% de l’énergie totale, permettent d’induire l’obésité mais également l’hyperglycémie et la résistance à l’insuline. Les sources de lipides concernent particulièrement les huiles dérivées de plantes (maïs, tournesol, olive), ou les lipides dérivés de substances animales (lard riche en acides gras saturés et cholestérol) (Buettner, Scholmerich et al. 2007).

L’induction d’un SMet par la modification de l’alimentation permet d’atteindre les voies métaboliques du glucose et des lipides, ainsi que d’altérer la réponse hormonale impliquée dans la prise alimentaire. Les souches d’animaux les plus utilisées dans ce cas sont les rats de souche Wistar et les rats de souche Sprague Dawley. Toutefois, il n’existe pas de consensus clair sur l’utilisation d’un seul modèle pour induire le SMet (Panchal and Brown 2011). Selon

79 les besoins pour l’expérimentation, le sucre ou les lipides sont apportés dans la nourriture, ou dans l’eau de boisson, pendant des durées pouvant varier et chez des souches d’animaux différentes. Les comparaisons entre les études sont alors parfois délicates. En effet, l’ordre d’apparition des altérations métaboliques peuvent varier au sein d’une même souche de rongeurs selon le régime utilisé (de Moura, Ribeiro et al. 2009). Les altérations métaboliques peuvent également varier si la souche de rongeur est différente, pour un même régime alimentaire (Montgomery, Hallahan et al. 2013). Néanmoins, l’induction d’un SMet par l’alimentation apparait la manière la plus adéquate pour reproduire les altérations retrouvées dans le SMet humain.

b) Modification génétique

Il n’existe pas de modèle génétique de SMet. En effet, le SMet chez l’Homme n’est pas induit par la dérégulation ou l’invalidation d’un seul gène. Néanmoins, les modèles génétiques de diabète et d’obésité sont intéressants pour comprendre les mécanismes moléculaires pouvant être impliqués dans le développement du diabète et de l’obésité chez le rongeur. Ces modèles correspondent par exemple :

- aux souris db/db, qui ont leur gène invalidé pour le récepteur à la leptine, et sont donc obèses.

- aux souris ob/ob, qui ont le gène permettant la production de la leptine invalidé. Ces souris ne produisent donc pas de leptine et sont obèses.

- aux rats Zucker, qui comme les souris db/db, on le recepteur à la leptine invalité, et sont donc obèses.

- aux rats long-Evans Otsuka Tokushima, qui sont diabétiques non dépendant de l’insuline et obèses à cause d’une déficience spontanée du récepteur à la CCK (signal périphérique de satiété).

- aux rats Goto-Kakisaki, qui sont des rats Wistar non obèses avec diabète de type 2 due à une perte de la répondes des cellules β.

Il est également possible d’invalider une protéine comme les récepteurs à l’insuline, ou les récepteurs au glucose. Ces modèles apportent des informations importantes sur la fonction même de la protéine invalidée, mais ne miment pas les effets du SMet chez l’Homme. Ainsi, les modèles génétiques ne permettent pas d’induire l’ensemble des traits phénotypiques présents dans le SMet.

80 Un modèle émergent de SMet est l’animal dont le récepteur au TLR5 (Toll-like receptor) est invalidé (Vijay-Kumar, Aitken et al. 2010). L’invalidation du TLR5, exprimé par la muqueuse de l’intestin, conduirait aux caractéristiques d’un SMet, à savoir l’hyperlipidémie, l’hypertension, la résistance à l’insuline, et l’augmentation de l’adiposité abdominale. Ce modèle appuie le fait que le microbiote intestinal contribue aux maladies métaboliques.

c) Induction pharmacologique

L’induction pharmacologique d’un SMet est impossible puisque ce biais ne permet pas d’altérer l’ensemble des altérations métaboliques retrouvées dans le SMet. Néanmoins, l’injection de streptozotocine et d’alloxan, des analogues du glucose, qui vont atteindre les cellules pancréatiques via GLUT2, entrainant la destruction de ces cellules vont régulièrement être utilisées dans le but d’induire un SMet. Toutefois, ces modèles créent un modèle de diabète de Type 1, mais pas de SMet (Lenzen 2008). De plus, contrairement aux patients avec SMet, ces modèles de rats présent une hypoinsulinémie, témoignant de l’incapacité du pancréas à sécréter de l’insuline. L’induction d’un diabète de type 2 peut également être induit par l’injection d’une faible dose de streptozotocine en néonatal, produisant une hyperglycémie modérée et une diminution des niveaux sanguins de HDL-C (Sharma and Srinivasan 2009; Sinzato, Lima et al. 2009). Encore une fois, l’induction d’un diabète 2 n’est pas synonyme de SMet.

C. Rôle du fructose dans l’apparition des désordres métaboliques