Les mimes du paclitaxel de première génération I Modélisation moléculaire

Le design des mimes du paclitaxel a été réalisé à partir de l’étude de modélisation moléculaire. La recherche des conformères de plus basse énergie pour les structures sélectionnées a été réalisée en utilisant le champ de force AMBER 12. Les structures ainsi minimisées ont ensuite été superposées à la structure 1JFF-Taxol. Cette première série de mimes du paclitaxel a montré une superposition satisfaisante au niveau de la chaîne latérale phénylisosérine et du motif benzoate du paclitaxel (Figure 4-11).

Figure 4-11 : Superposition des composés FG1-4 (a) et FG1-9 (b) avec la structure 1JFF-Taxol.

L’utilisation de trois stéréoisomères différents de la 4-hydroxyproline a permis de concevoir neuf mimes de première génération du paclitaxel (Figure 4-12). Ces composés se différencient de par la stéréochimie au niveau du cycle pyrrolidine mais aussi par les modulations fonctionnelles réalisées sur l’atome de carbone C2 (dérivés de la proline puis introduction du motif benzoate) ainsi que sur l’atome d’azote du cycle pyrrolidine.

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Figure 4-12 : Mimes de première génération du paclitaxel. III.2. Résultats et discussions

L’analyse rétrosynthétique des différents mimes de première génération est identique selon que l’on considère les stéréoisomères trans-L, cis-L- ou trans-D-4-hydroxyproline comme matière de départ (Figure 4-13).

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d’estérification selon les conditions de Steglich ainsi que par une réaction d’estérification sur un dérivé protégé de la 4-hydroxyproline. Pour les composés de type B, une réaction d’acylation ou d’amination réductrice permet de substituer l’atome d’azote du cycle pyrrolidine. De la même façon une réaction d’estérification selon les conditions de Steglich permet d’introduire la chaîne latérale du paclitaxel. Enfin, deux étapes successives de réduction puis d’estérification permettent d’introduire le motif benzoate sur un dérivé protégé de façon orthogonale de la 4-hydroxyproline (Figure 4-13).

Le schéma de synthèse des composés FG1-3, FG1-4 et FG1-5 est représenté dans le Schéma 4-1. Le composé trans-L-4-hydroxyproline énantiomériquement pur 4-1 est protégé successivement de manière orthogonale sous la forme d’ester méthylique par action du chlorure de thionyl en présence de méthanol de manière quantitative puis sous la forme de carbamate de tert-butyle par traitement avec le di-tert-butyl dicarbonate et enfin sous la forme d’un éther silylé avec du TIPSCl en présence d’imidazole pour conduire au composé 4-2 avec un rendement global de 57% sur les 3 étapes de synthèse.

Schéma 4-1 : Synthèse des composés FG1-3, FG1-4 et FG1-5.

Réactifs et conditions : (a) SOCl2, MeOH, 0°C, 10 min puis TA, 3,5 h (b) Boc2O, Et3N, DCM, TA, 16 h; (c) TIPSCl, imidazole, DCM, TA, 48 h; (d) NaBH4, CaCl2, EtOH/THF (1:1), 0°C puis TA, 16 h; (e) acide benzoïque, EDC, DMAP, DCM, TA, 3 h; (f) TBAF, THF, TA, 16 h; (g) acide (4S,5R)-3-benzoyl-2,2-diméthyl-4-phényloxazolidine-5-carboxylique, EDC, DMAP, DCM, TA, 16 h; (h) TFA, DCM, TA, 16 h; (i) formaldéhyde, AcOH, NaBH(OAc)3, DCM, 0°C puis TA, 1 h; (j) Boc2O, NaOH 1N, dioxane, TA, 16 h; (k) BnBr, Et3N, THF, 0°C puis TA, 18 h.

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du borohydrure de lithium,157 du DIBAL-H158 ou des systèmes utilisant le borohydrure de sodium seul159 ou en combinaison.160 Un système NaBH4-CaCl2 dans un mélange éthanol/THF a été utilisé pour réduire l’ester méthylique du composé 4-2.¹⁶¹ La fonction hydroxyle nouvellement obtenue peut être estérifiée classiquement dans des conditions de Mitsunobu¹⁶² ou selon les conditions de Steglich.¹⁶³ Ces dernières conditions ont été utilisées avec l’acide benzoïque, l’EDC et la DMAP dans le dichlorométhane pour fournir le composé 4-3. La fonction alcool du composé 4-3, initialement protégée sous la forme d’un éther silylé, a été déprotégée en présence de TBAF avec un rendement de 79%. Le précurseur de la chaîne latérale du paclitaxel, protégée sous forme d’oxazolidine, a été introduit par une réaction d’estérification dans les conditions de Steglich, sur le composé 4-4 suivi d’une déprotection en milieu acide permettant conjointement l’ouverture de l’oxazolidine et la déprotection de l’amine pour conduire au composé FG1-4 avec un rendement de 77% sur les deux étapes. Une réaction d’amination réductrice mettant en œuvre le formaldéhyde, l’acide acétique et le triacétoxyborohydrure de sodium dans le dichlorométhane sur le composé FG1-4 a permis de fonctionnaliser l’atome d’azote et de conduire au dérivé N-méthylé FG1-5. Le composé 4-6, protégée sous la forme d’un carbamate de tert-butyle et d’un ester benzylique, est obtenu en deux étapes à partir de la trans-L-4-hydroxyproline 4-1 avec un rendement de 29%.

Schéma 4-2 : Synthèse des composés FG1-1 et FG1-2.

Réactifs et conditions : (a) Boc2O, NaOH 1N, dioxane, TA, 16 h; (b) BnBr, Et3N, DCM, TA, 48 h; (c) acide (4S,5R)-3-benzoyl-2,2-diméhyl-4-phényloxazolidine-5-carboxylique, EDC, DMAP, DCM, TA, 72 h; (d) TFA, DCM, TA, 16 h; (e) Cs2CO3, MeOH, TA, 5 min puis MeI, DMF, TA, 16 h; (f) TBDPSCl, imidazole, DCM, TA, 16 h; (g) NaBH4, CaCl2, EtOH/THF (1:1), 0°C puis TA, 16 h; (h) acide benzoïque, EDC, DMAP, DCM, TA, 16 h; (i) TBAF, THF, TA, 16 h; (j) acide (4S,5R)-3-benzoyl-2,2-diméhyl-4-phényloxazolidine-5-carboxylique, EDC, DMAP, DCM, TA, 3 h.

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de la déprotection en milieu acide a conduit à l’obtention du composé FG1-3.

Les composés FG1-1 et FG1-2 (Schéma 4-2) ont été synthétisés dans des conditions analogues à celles décrites précédemment à partir de la cis-L-4-hydroxyproline 4-7.

Une approche synthétique identique a également été utilisée à partir du composé trans-D-hydroxyproline 4-13 (Schéma 4-3). Le composé FG1-9 a ainsi été synthétisé dans les mêmes conditions que celles décrites pour la synthèse des composés FG1-1 et FG1-3. Le composé FG1-6 est obtenu de manière similaire aux composés FG1-2 et FG1-4. Le composé FG1-8 est obtenu en une étape par une réaction d’amination réductrice à partir du composé FG1-6. L’atome d’azote de l’intermédiaire 4-16 est déprotégé en milieu acide puis acétylé avec de l’anhydride acétique pour fournir le composé 4-18 précurseur du composé FG1-7.

Schéma 4-3 : Synthèse des composés FG1-6, FG1-7, FG1-8 et FG1-9.

Réactifs et conditions : (a) Boc2O, Et3N, MeOH, 40°C, 16 h; (b) BnBr, Et3N, THF, TA, 48 h; (c) acide (4S,5R)-3-benzoyl-2,2-diméthyl-4-phényloxazolidine-5-carboxylique, EDC, DMAP, DCM, TA, 16 h; (d) TFA, DCM, TA, 16 h; (e) SOCl2, MeOH, 0°C puis TA, 16 h; (f) Boc2O, Et3N, DCM, TA, 16 h; (g) TBDPSCl, imidazole, DCM, TA, 16 h; (h) NaBH4, CaCl2, EtOH/THF (1:1), 0°C puis TA, 7 h; (i) acide benzoïque, EDC, DMAP, DCM, TA, 3 h; (j) Ac2O, Et3N, MeOH, TA, 16 h; (k) TBAF, THF, TA, 16 h; (l) acide (4S,5R)-3-benzoyl-2,2-diméthyl-4-phényloxazolidine-5-carboxylique, EDC, DMAP, DCM, TA, 3 h; (m) formaldéhyde, AcOH, NaHB(OAc)3, DCM, 0°C puis TA, 5 h.

La recherche de la première génération de mimes du paclitaxel s’est focalisée sur des composés possédant un squelette pyrrolidine comme squelette central. La synthèse de squelettes centraux bicycliques plus élaborés devrait permettre un recouvrement plus important avec le squelette central taxane du paclitaxel.

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IV. Les mimes du paclitaxel de deuxième génération