• Aucun résultat trouvé

2.3 Les différentes possibilités d’optimisations galéniques

2.3.3 Systèmes implantables biodégradables

2.3.3.3 Microparticules in situ (ISM)

En réponse aux problèmes associés à l’utilisation des microparticules préformées et des implants in

situ, de nouvelles méthodologies pour l’obtention de microparticules in situ (ISM) ont été

développées. De façon générale, les ISM peuvent être obtenues par deux mécanismes : la

coacervation ou l’extraction de solvant.

2.3.3.3.1 ISM par coacervation

Cette méthode consiste en une dispersion stable de microglobules (‘pré-microsphères’ ou

‘microsphères embryonnaires’) de PLGA dans une phase dispersante appropriée. Lors de son

injection dans le corps, le milieu physiologique aqueux induit le durcissement des microglobules

sous la forme de microparticules et le principe actif est incorporé dans la matrice solide formée. Le

principe actif est ensuite libéré de façon prolongée à partir des microsphères. Cette méthode a été

initialement conçue pour la libération prolongée de peptides et de protéines (Jain et al., 2000). Dans

la préparation de ce système Jain et al. ont préparé tout d’abord une solution de PLGA dans la

triacétine à la quelle une solution de Tween

£

80 dans du PEG 400 contenant une protéine modèle

(cytocrome c) a été ajoutée constituant ainsi une première phase huileuse. Cette phase huileuse 1 est

ajoutée goutte à goutte, sous agitation continue à une deuxième phase huileuse constituée de

Miglyol

£

812 et du Span

£

80, ce qui entraîne la séparation « coacervation » du PLGA et la

formation des microglobules de PLGA contenant la protéine. Cette préparation est décrite comme

possédant une viscosité permettant son injection chez le patient. L’injection de ce système induit le

durcissement des microparticules de PLGA contenant le principe actif comme décrit précédemment

(Jain, 2000).

d’encapsulation de la protéine augmentait en diminuant la concentration de PEG 400 dans la phase

huileuse 2 et en augmentant la concentration du principe actif. La vitesse de libération du

cytochrome c augmente avec son taux d’incorporation dans les microsphères et avec la proportion

de mannitol (Jain et al., 2000).

2.3.3.3.2 ISM par extraction de solvant

Dans cette méthode, une phase polymérique semblable à celle utilisée pour la fabrication des ISI et

contenant le principe actif (suspendu ou dissous), est émulsifiée, juste avant injection, avec une

autre phase soit organique (par exemple une huile végétale) (ISM-O/O), soit aqueuse (par exemple

de l’eau) (ISM-O/W) à l’aide d’un système de va-et-vient constitué de deux seringues contenant

chacune une phase et reliées par un connecteur. L’émulsification a lieu, par le passage répété de

chacune des phases d’une seringue à l’autre à travers le connecteur (faible en diamètre). Chaque

aller-retour du système constitue un cycle d’émulsification et la vitesse d’émulsification est

exprimée en nombre de cycles par seconde (c/s) (Figure 21).

Figure 21.

Dispositif utilisé pour l’émulsification de phases avant l’injection chez le patient.

Phase interne

(Polymère + Solvant + PA)

Phase externe

(aqueuse ou huileuse)

Plusieurs cycles d’émulsification va-et-vient Phase interne

(Polymère + Solvant + PA)

Phase externe

(aqueuse ou huileuse)

Lors de l’injection de cette émulsion, le système entre en contact avec l’environnement aqueux des

fluides physiologiques, ce qui entraîne la diffusion du solvant organique de la phase polymérique

(phase interne) vers le milieu aqueux environnant, conduisant ainsi à la précipitation du polymère

sous la forme de microparticules où le principe actif est retenu (Bodmeier, 1998; Kranz and

Bodmeier, 2007) (Figure 22).

Les solvants utilisés pour la préparation des ISI par précipitation du polymère, peuvent être utilisés

pour la préparation des phases polymériques (internes) des ISM. Cependant, en fonction de leur

solubilité dans l’eau, ils sont employés soit pour des ISM-O/O (solvants hydrophiles) soit pour des

ISM-O/W (solvants hydrophobes). De ce fait, le solvant choisi doit être insoluble dans la phase

externe de l’émulsion afin de garantir l’existence des deux phases. En ce qui concerne la phase

externe des ISM-O/O, les huiles végétales le plus couramment utilisées sont l’huile d’arachide,

l’huile de sésame et l’huile de soja auxquelles un tensioactif hydrophobe (ex. Span

80) et des

stabilisants de l’émulsion (ex. monostéarate d’aluminium) peuvent être incorporés (Luan and

Bodmeier, 2006a). Dans les ISM-O/W, la phase externe consiste habituellement en une solution

aqueuse d’un tensioactif hydrophile (ex. Tween

80, Lutrol

68) (Im-Emsap, 2002).

Figure 22.

Phénomène d’inversion de phases lors de l’obtention de ISM ; (A) Injection de l’émulsion (O/O) ou (O/W)

dans le milieu aqueux ou les tissus (B) diffusion du solvant biocompatible et vers le milieu extérieur (C) précipitation

des ISM. ( ) phase polymérique interne, ( ) phase externe, ( ) ISM, ( ) milieu aqueux extérieur.

Plusieurs paramètres tels que le type de polymère (Luan and Bodmeier, 2006b), la vitesse

d’émulsification, la concentration du polymère et celle du principe actif dans la phase polymérique,

le rapport phase polymérique/phase externe, la concentration du tensioactif et la présence d’additifs

déterminent la vitesse de libération des principes actifs à partir de ces systèmes (Luan and

Bodmeier, 2006a).

Ainsi, les ISM possèdent une plus faible toxicité et sont aussi plus facilement injectables que les ISI

(Rungseevijitprapa and Bodmeier, 2009). Ceci s’explique par la biocompatibilité des huiles

végétales utilisées qui également déterminent une viscosité de la préparation plus faible que celle de

la phase polymérique. La myotoxicité des ISM (ISM-O/W ou ISM-O/O) a été étudiée sur le muscle

isolé de rat (Kranz et al., 2001; Rungseevijitprapa et al., 2008). Dans ces études, une moindre

toxicité des ISM a été constatée par rapport aux ISI et aux solvants biocompatibles purs. D’autre

part, la méthode de préparation des microparticules in situ est plus simple que les méthodes

classiques de préparation de microparticules. Par exemple, en ce qui concerne la stérilisation, le

produit peut être fabriqué dans des conditions aseptiques en rajoutant une filtration finale. Sinon,

une stérilisation finale par rayons gamma peut aussi être réalisée (Kranz and Bodmeier, 2007).