Mecanismes moleculars

La hiperglucèmia –l’alteració de la via dels poliols porta a un excés de sorbitol intracel·lular– i l’elevació de la pressió arterial són els principals desencadenants de nefropatia en el pacient diabètic, juntament amb l’activació de l’angiotensina II. Com que la nefropatia no es desenvolupa en tots els pacients, factors ambientals i genètics participen també en el seu desenvolupament.

L’excés de glucosa circulant en plasma és responsable de la glicosilació no enzimàtica de proteïnes circulants i estructurals. Aquest procés és capaç d’induir hiperfiltració glomerular i incrementar la secreció de citocines i factors de creixement que provoquen l’engruiximent de la membrana basal glomerular.

La hiperglucèmia augmenta l’expressió de receptors de l’angiotensina II. La hiperfiltració que s’observa a la glomeruloesclerosi diabètica és conseqüència d’uns fluxos i pressions glomerular augmentats. L’origen resideix en alteracions vasomotores consistents en una vasodilatació de les arterioles glomerulars aferents i en un increment del to de l’arteriola eferent induït per l’angiotensina II. Com a conseqüència es produeix una hipertensió intraglomerular que indueix l’expansió de la matriu mesangial i la lesió glomerular.

Introducció

7

D’altra banda, algunes molècules implicades en la patogènia de la lesió renal a la nefropatia del pacient diabètic, com la proteïna cinasa C, poden manifestar diverses isoformes, les quals, en funció de la seva diversitat i especificitat provocaran albuminúria i fibrosi renal, incrementant la presència de mediadors de l’activació intracel·lular. Nous estudis amb models animals suggereixen que la disfunció endotelial és el factor clau pel desenvolupament de la nefropatia (1).

1.2.4.1 Fisiologia del sistema renina-angiotensina

El sistema renina-angiotensina s’estimula per deshidratació, hemorràgia o disminució de la concentració plasmàtica d’ió sodi, tots ells causants d’hipovolèmia i per tant de reducció de la pressió arterial. La disminució de la pressió arterial estimula la secreció de renina (EC 3.4.23.15), a les cèl·lules juxtaglomerulars del corpuscle renal. Augmenta la concentració de renina plasmàtica, la qual mitjançant la seva acció proteasa actua sobre l’angiotensinogen –proteïna plasmàtica de 453 aminoàcids i d’origen hepàtic– escindint el decapèptid aminoterminal denominat angiotensina I.

En fluir la sang amb concentracions elevades d’angiotensina I pels capil·lars, sobretot els pulmonars, l’enzim convertidor d’angiotensina I (peptidil-dipeptidasa A, EC 3.4.15.1) transforma l’angiotensina I en angiotensina II, pèptid de 8 aminoàcids, incrementant les concentracions plasmàtiques d’aquest darrer.

L’angiotensina II afecta la funció renal mitjançant quatre accions:

a) Disminueix la velocitat de filtració glomerular per vasoconstricció de les arterioles aferents.

b) Incrementa la reabsorció de Na⁺, Cl^- i aigua al túbul contornejat proximal per estimulació de l’activitat dels cotransportadors Na⁺/H⁺.

c) Estimula l’escorça suprarenal per alliberar aldosterona, una hormona que estimula les cèl·lules principals dels conductes col·lectors amb la finalitat de reabsorbir més Na⁺ i Cl^-. La conseqüència osmòtica de la menor excreció de Na⁺ i Cl^- és una menor excreció d’aigua, el que incrementa el volum sanguini.

d) Estimula l’alliberació de l’hormona antidiürètica o vasopressina, fet que incrementa la reabsorció d’aigua al conducte col·lector.

El sistema renina-angiotensina, però, és molt més complex del que es creia. Tipnis et al. (13) van descobrir un nou enzim: l’enzim convertidor d’angiotensina I de tipus 2 (número EC no disponible (14)). Actua exclusivament com una carboxipeptidasa (15) i converteix l’angiotensina I en angiotensina 1-9, que té 9 aminoàcids. Mentre l’angiotensina II és un potent vasoconstrictor, l’angiotensina 1-9 no té cap efecte sobre

Introducció

8

els vasos sanguinis, però pot ser convertida mitjançant la peptidil-dipeptidasa A en un pèptid més petit, l’angiotensina 1-7, el qual té activitat vasodilatadora (16). Gurley et al. (17) han suggerit que aquest enzim metabolitza també el pas d’angiotensina II a angiotensina 1-7, contribuint a la regulació de la pressió sanguínia (figura 1).

Aquestes troballes suggereixen que l’enzim convertidor d’angiotensina I de tipus 2 i els seus productes enzimàtics constitueixen un mecanisme clau en el balanç –pressor /depressor– del to vascular, i podrien protegir tant de malalties cardíaques com renals.

Figura 1. Esquema del sistema renina-angiotensina. Els mecanismes encara desconeguts estan marcats amb una línia de punts. ECA és l’enzim convertidor d’angiotensina (peptidil-dipeptidasa A), ECA2 és l’enzim convertidor d’angiotensina I de tipus 2, i AGTR1A és el receptor d’angiotensina II de tipus 1.

El procés pel qual l’angiotensina 1-7 executa la seva acció no està del tot establert.

S’ha suggerit que aquesta molècula bloqueja l’acció de l’angiotensina II directament a través dels receptors d’angiotensina II de tipus 1 així com també de forma indirecta mitjançant altres vies metabòliques com per exemple bloquejant l’acció de la peptidil-dipeptidasa A (18).

Diversos estudis han assenyalat que el sistema renina-angiotensina sistèmic i/o intrarenal, representa un paper importantíssim en la patogènesi de la nefropatia diabètica (19, 20). La producció local d’angiotensina II incrementa la pressió intraglomerular mitjançant la constricció de les arterioles eferents i per tant contribueix

Angiotensinogen

Introducció

9

al desenvolupament i progressió de glomeruloesclerosi, observada en aquest tipus de nefropatia. També s’ha demostrat que l’angiotensina II és capaç d’estimular la producció de diverses citocines, com el TGF-β i permet la sobreacumulació de proteïnes de la matriu extracel·lular (21).

Encara que el pacient diabètic presenta una disminució de l’activitat de la renina plasmàtica, s’ha demostrat que al ronyó existeix una hiperactivació del sistema renina-angiotensina (20). Aquesta hiperactivació local del sistema augmenta la concentració d’angiotensina II, que actua incrementant l’expressió de citocines, factors de creixement, estrès oxidatiu i la producció de col·lagen de tipus IV. Per tant, la hiperactivitat de l’angiotensina II amplifica els efectes de la hiperglucèmia i de la hipertensió. La importància del sistema renina-angiotensina pel que fa a la patogènesi de la nefropatia en els pacients diabètics està, doncs, ben establerta.