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A terapia do câncer é baseada na cirurgia e radioterapia, que são, quando possível, bem sucedidas intervenções regionais e na quimioterapia sistemática. Aproximadamente metade dos pacientes com câncer não são curados por esses tratamentos e podem obter somente uma sobrevida prolongada ou até mesmo nenhum benefício considerável. O objetivo da maioria dos fármacos quimioterápicos atualmente em uso clínico é matar as células tumorais malígnas mediante inibição de algum mecanismo presente na divisão celular. Portanto, os fármacos antitumorais desenvolvidos através dessa abordagem são citostático ou citotóxico. Entretanto, o avanço no conhecimento da biologia do tumor, nas décadas passadas, pode abrir caminho para o desenvolvimento de fármacos mais potentes e mais específicas. [17]

A quimioterapia do câncer é uma tarefa extremamente difícil. Um dos seus principais problemas associados é a toxicidade não específica de muitos fármacos anticâncer devido a sua biodistribuição em todo corpo, que requer a administração de uma dose total alta para que chegue a concentração adequada no tumor. Fármacos específicos têm como objetivo o acúmulo preferencial do princípio ativo no alvo celular independentemente do método e rota de administração da substância. [17] Uma abordagem que permite melhorar a seletividade de compostos citotóxicos é o uso de pró-drogas que são seletivamente ativadas no tecido acometido pelo câncer aproveitando alguns aspectos específicos da fisiologia do tumor, como uma expressão enzima seletiva, hipóxia e pH extracelular baixo. Técnicas mais sofisticadas de liberação específica de fármacos no tumor permite a ativação seletiva de pró-drogas por enzimas exógenas (terapia pró-droga gene-dirigida e enzima anticorpo-dirigida). Além disso, o aumento da permeabilidade do endotélio vascular nos tumores (aumento da permeabilidade e retenção, efeito EPR) permite que nanopartículas carregadas com uma droga antitumoral extravasem e acumulem a droga dentro do espaço intersticial, onde ela possa ser liberada como resultado da degradação transportadora normal. [18]

A justificativa para o uso de fármacos antitumorais citotóxicos convencionais é baseada na tese de que células em proliferação e divisão rápida são mais sensíveis a esses compostos do que as células normais. [19] A interação entre as drogas citotóxicas e o DNA são agora melhores definidos, e novos compostos que

alvejam sequências de bases especiais podem inibir fatores de transcrição de uma maneira mais específica. O DNA pode ser considerado como um verdadeiro receptor molecular que é capaz de reconhecimento molecular e dos elementos de resposta que transmitem sinais através de interações com proteínas. [20] As propriedades dos ligantes de DNA podem ser racionalizadas com base na sua complementariedade estrutural e eletrônica com os grupos funcionais presentes nos sulcos maiores e menores de sequências de DNA que são reconhecidas principalmente por ligações de hidrogênio específicas.[21]

Apesar do DNA continuar sendo um alvo essencial para a quimioterapia do câncer, esforços recentes tem sido direcionado para a descoberta de fármacos antitumoral especificamente adequada para alvos moleculares aberrantes que são específicos das células tumorais. [22] Essa nova geração de agentes antitumorais é baseado na pesquisa de processos de sinalização celular, angiogênese e metástase e na inibição de enzimas que, como a telomerase, são reativadas na maioria das células tumorais. [23]Para este fim, podem-se usar fármacos que são pequenas moléculas ou outras estruturas macromoleculares, como anticorpos monoclonais que se ligam a antígenos presentes preferencialmente ou exclusivamente nas células do tumor, ligando-se diretamente a dupla hélice do DNA e consequentemente inibindo a transcrição. [24]

A sinalização celular é o mecanismo pelo qual sinais que estão presentes no meio extracelular são transmitidos e interpretados pelas células. Nas células malignas, a super ativação dessas vias promovem a proliferação e sobrevivência celular, sendo que as vias mais comumente ativadas são a via da Proteino Cinase Ativada por Mitógenos (MAPK) e a via da Fosfatidilinositol 3-cinase/Proteína Cinase B/ Proteína Alvo em Mamíferos da Rapamicina (PI3K/Akt/mTOR).[25]

A família das MAPK são cinases que regulam processos celulares como apoptose, migração e proliferação celular. Nessa família destaca-se a Proteína Cinase Controlada pela Sinalização Extracelular 1 e 2 (ERK1/2) que integra uma via de transdução de sinais proliferativos iniciada por mitógenos por meio do estímulo de receptores tirosino cinases. [26] Adicionalmente aos efeitos proliferativos a ativação constitutiva da via de ERK1/2 tem sido relacionada ao aumento da motilidade celular e do potencial invasivo, aumentando consequentemente o potencial metastático, em vários tipos de carcinomas.[27]

A via de PI3K/Akt/mTOR regula processos biológicos importantes nas células malignas: sobrevivência, proliferação e metabolismo celular. A ativação de PI3K através dos receptores tirosino cinases ou Receptores Acoplados a Proteínas G (Ras) promove a geração do segundo mensageiro lipídico fosfatidilinositol-3,4,5- trifosfato (PIP3) resultando na fosforilação e ativação de Akt. Os efeitos da ativação de Akt incluem a promoção da síntese protéica e o crescimento celular através da ativação de mTOR. [28] Ademais a via de PI3K/AKT/mTOR e a via de ERK reconhecidamente interagem em vários pontos, resultando na ativação cruzada e na convergência das vias,[29]e portanto a dupla inibição de efetores importantes dessas vias tornou-se estratégia farmacológica promissora no combate ao câncer.

1.2 Metformina

A metformina 1 (N,N-dimetilbisguanidina) é derivado da guanidina, o composto ativo hipoglicemiante da Galega officinalis. [30] Essa erva medicinal, também conhecida como Lilac francês, foi utilizadasada por séculos na Europa como tratamento do diabetes desde a época medieval.[30] O uso das guanidinas e de seus derivados (fenformina, buformina e metformina) como agentes terapêuticos para DM no início do século passado. [30]

Figura 7. Estrutura química da metformina.

A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais frequentemente prescritas no mundo e deve preservar essa posição, mesmo com inúmeros antidiabéticos orais que vêm sendo inseridos no tratamento do Diabetes Mellitus 2 (DM2). [31]

O uso da metformina compõe a terapia padrão para o DM2 não apenas pelos efeitos antihiperglicêmicos, mas também pelos benefícios na disfunção endotelial, estresse oxidativo e hemostasia, resistência à insulina, perfil lipídico e redistribuição de gorduras. [32]

Em estudo do Diabetes Prevention Program Research Group, [33] foi constatado que tanto a administração de metformina como a alteração no estilo de vida (dieta e exercício físico) diminuiram a incidência do DM2 em 31% e 58%, respectivamente, quando comparados ao grupo controle. O estudo também mostrou que tanto a metformina quanto a rigorosa mudança no estilo de vida foram capazes de reduzir significativamente a glicemia de jejum e a porcentagem de hemoglobina glicada[33][34][35][36][37]

A metformina é absorvida lentamente pelo segmento superior do intestino delgado, apresentando uma biodisponibilidade de 40 a 60%. A metformina não é metabolizada e, portanto, excretada sem alterações na urina, com tempo de meia vida de aproximadamente de 5h. [31]O fármaco é largamente espalhado entre os

tecidos de transportadores de cátions orgânicos e as ligações às proteínas não são significativas. [38] Utilizando-se doses clínicas da metformina (500 - 2000 mg) em humanos, a concentração plasmática máxima encontrada nos usuários de metformina é de 2,8 - 15 µM (0,46 - 2,5 mg/L).[39]