Chapitre 2 : Objectifs et méthodologie
2.2 Méthodologie de recherche
Stratégie de recherche
La revue systématique de la littérature a été effectuée selon les recommandations méthodologiques PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta- Analyses) 122–124 et MOOSE (Meta-analyses Of Observational Studies in Epidemiology) 125. Notre recherche a ciblé tous les articles en français ou en anglais publiés et
38
disponibles avant le 30 Septembre 2016 dans les bases de données PubMed, EMBASE et Cochrane Library. La stratégie de recherche a été créée selon le format PICO : Population, Intervention, Comparaison et Issue (outcome) 123,124. Elle a été mise en place
avec l’assistance d’un conseiller en documentation de l’Université Laval et incluait des mots clés en anglais (avec synonymes et MeSh/Emtree correspondants) faisant référence aux concepts de vaccination, revaccination, sécurité vaccinale (ex : 'Adverse event', 'vaccine safety') et aux différentes MCIV (ex : 'fever', 'crying', 'paraesthesia'). Une recherche de la littérature grise n’a pas été entreprise car les consultations que nous avons réalisé auprès d’experts en sécurité vaccinale, dans les références d’articles pertinents et dans des guides de prises en charge de MCIV (exemple : protocole d’immunisation du Québec, «Guide to vaccine contraindications and precautions» du Center for Disease Control and Prevention, guide du réseau italien de cliniques spécialisées en immunisation «Green Channel») suggéraient que des informations supplémentaires n’étaient pas disponibles dans la littérature grise.
Les titres et résumés des articles identifiés lors de la stratégie de recherche ont été analysés indépendamment par 2 reviseurs et les points de discordance ont été résolus par discussion et consensus. Les références d’articles pertinents ont également été passées en revue. L’évaluation de la qualité et la sélection des articles entiers a été faite par un réviseur selon les critères ci-dessous:
- Critères d’inclusion : articles estimant le risque de récidive d’une manifestation
clinique indésirable ou décrivant l’issue de la revaccination de personnes ayant eu une manifestation clinique indésirable au cours d’une vaccination antérieure.
- Critères d’exclusion : vaccin expérimental (ex : paludisme), vaccin anticancéreux,
vaccin administré à plus de 5 ans d’intervalle (ex: fièvre jaune), nombre total de personnes revaccinées ≤5.
- Critères d’évaluation de la qualité des études : les biais de sélection, d’information
et de confusion ont été évalués grâce à une grille d’évaluation adaptée à partir de la grille ROBINS-I (risk of bias in non-randomized studies of intervention) et de la grille proposée par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
La récidive a été définie comme la survenue de la même MCIV. Les définitions de cas utilisées pour chaque MCIV sont présentées dans le tableau 3-1 de l’article (Voir chapitre 3).
39
Analyses statistiques
Nous avons réalisé une analyse descriptive des caractéristiques des articles retenus à travers un calcul des proportions, de la moyenne (±écart-type) ou de la médiane et des quartiles pour les variables qualitatives, les variables quantitatives avec distribution normale et les variables quantitatives non normalement distribuées, respectivement. Dans chacune des études, les risques de récidive de MCIV par vaccin ont été estimés. Lorsque le risque de récidive n’avait pas été calculé par les auteurs, nous l’avons estimé en divisant le nombre de revaccinés ayant présenté une récidive de leur MCIV par le nombre total de revaccinés. Puis, les risques de récidive selon l’âge du vacciné, le sexe du vacciné, le numéro de dose du vaccin, le type et la dose d’antigène, la sévérité de la MCIV initiale ont été calculés. Dans les études incluant aussi des vaccinés sans antécédents de MCIV, nous avons évalué si le fait d’avoir eu une MCIV augmente significativement le risque de MCIV lors des vaccinations ultérieures en calculant le rapport de risque comparant les vaccinés avec et sans antécédents de MCIV. Toutes les méta-analyses ont été réalisées en utilisant des modèles à effets aléatoires afin de prendre en compte l’hétérogénéité entre études notamment des différences de vaccin, de population, de définition de cas. Cette utilisation des modèles à effets aléatoires nous a permis de prendre en compte les deux sources d’imprécision: la variance intra-étude et la variance inter-étude. Lors de l’agrégation des risques de récidives, la variance des risques estimés dans les études individuelles a été stabilisée par une transformation de Freeman-Tukey avant agrégation.
Considérations éthiques
L’approbation éthique n’a pas été requise pour cette revue systématique qui incluait uniquement des études publiées. La référence complète de chaque article a été indiquée, afin de respecter la propriété intellectuelle des auteurs.
2.2.2 Plan d’analyse de l’étude 2 Devis et population à l’étude
Pour cette étude rétrospective, nous avons utilisé les données du programme ESPRI (Effets Secondaires Possiblement Reliés à l’Immunisation) qui est le système de surveillance passive de la sécurité des vaccins de la province de Québec 7,126. Il est basé
40
clinique grave ou inhabituelle qu’ils soupçonnent d’être liée au vaccin 7,127,128. Les
informations recueillies concernent tous les vaccins administrés dans la province de Québec ou les vaccins administrés à des résidents québécois vaccinés hors du Québec. Le formulaire de déclaration ESPRI présenté en annexe 1 recueille des informations sur le vacciné (nom, numéro d’assurance sociale, date de naissance, sexe), l’acte vaccinal (date de la vaccination, type de vaccin, nom du produit, numéro de lot, site de l'injection et le dosage des vaccins administrés) et le type de MCIV déclaré (description des signes et symptômes, traitement reçu, évolution) 7,128,129,130. En 1998, une variable baptisée «
registre décisionnel » a été ajoutée à la base de données ESPRI. Cette variable indique que le(s) vaccin(s) associé(s) à la MCIV déclarée comporte des doses subséquentes prévues au calendrier du vacciné et que l’on a jugé que la MCIV ne contre-indiquait pas la poursuite de la vaccination. La date prévue de la revaccination est enregistrée au dossier du patient et un employé de la direction de santé publique appelle le patient après cette date pour savoir s’il a été revacciné et s’il a présenté une récidive de sa MCIV après la revaccination. Les informations ainsi recueillies sont enregistrées en texte libre dans la déclaration.
Le Bureau de Surveillance et Vigie du Ministère de la santé et des services sociaux du Québec nous a transmis une banque de données anonymisée contenant toutes les déclarations de MCI survenues après l’administration des vaccins requérant plusieurs doses les plus couramment administrés au Québec à l’exception du vaccin influenza dont la composition change d’une année à l’autre. Notre analyse incluait toutes les déclarations faites entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2016 à l’exception des
déclarations apparemment motivées par la survenue d’une récidive (c.-à-d. les situations où un évènement survenu suite à une vaccination antérieure et une récidive plus récente de l’évènement étaient déclarés le même jour) qui ont été exclues afin d’éviter de surestimer le risque de récidive.
Lors de l’analyse des déclarations, les variables portant sur les caractéristiques du vacciné, l’acte vaccinal et la description de la MCIV ont été extraites directement du fichier de déclaration ESPRI (Voir annexe 1). Les signes et symptômes présentés par le patient ont été examinés afin de déterminer le signe/symptôme le plus grave (MCIV principale). Ensuite, les descriptions en texte libre disponibles ont été examinées afin d’extraire les données concernant la revaccination : la raison de revaccination ou de non revaccination, les vaccins réadministrés, le protocole de revaccination (dose unique ou
41
doses fractionnées), la nature et la sévérité de la récidive (inférieure, égale, supérieure à celle de la MCI initiale).
Analyses statistiques
Nous avons calculé les risques de récidive de MCIV par vaccin et comparé la sévérité des récidives à celle de la MCIV initiale. Nous avons ensuite réalisé des analyses de sous- groupes du risque de récidive selon le sexe du vacciné, l’âge lors de la revaccination, la sévérité de la MCIV initiale, l’année de déclaration et le protocole de revaccination. Les comparaisons de proportions ont été faites avec un test de khi carré ou un test exact de Fisher bilatéral avec seuil de signification statistique fixé à 5%.
Considérations éthiques
Cette analyse a été réalisée à partir d’une banque de données anonymisée. Une demande d’exemption a été obtenue du comité d’éthique de l’Université Laval.
2.2.3 Plan d’analyse de l’étude 3 Devis et population à l’étude
Cette étude rétrospective a été réalisée afin de se pencher spécifiquement sur la prise en charge des MCIV d’allure allergique suivant la vaccination. Les MCIV d’allure allergique sont peu connues et une meilleure compréhension de ces MCIV est cruciale à cause de leur gravité potentielle (survenue d’une anaphylaxie). L’étude des MCIV d’allure allergique était aussi importante parce qu’afin d’éviter la survenue d’anaphylaxie lors de la revaccination de patients ayant eu des MCIV d’allure allergique, la vaccination est souvent interrompue de façon définitive ou temporaire. L’interruption temporaire étant effectuée jusqu’à ce que le patient ait été évalué afin de déterminer s’il peut être revacciné de manière sécuritaire. Le JTFPP, qui représente trois grandes associations américaines d’allergie et immunologie 25,131, recommande que la prise en charge des
patients ayant eu une MCIV d’allure allergique varie selon le délai de survenue des
symptômes (immédiat ou tardif) et la sévérité des symptômes (légère ou sévère) 25, 132.
Les patients avec une réaction tardive et légère peuvent être revaccinés en une seule dose sans avoir à passer des examens d’investigation. De leur côté, les patients avec une réaction immédiate ou une réaction tardive sévère doivent avoir une sérologie mesurant les taux d’anticorps contre les antigènes vaccinaux et des tests cutanés avec
42
les vaccins suspectés afin de déterminer si le patient peut être revacciné et si des précautions doivent être prises lors de la revaccination 25,132.
Cette étude ciblait tous les patients ayant consulté un des huit immunologues/allergologues du Centre Hospitalier de l’Université Laval (CHUL) entre le 1er Janvier 2008 et le 31 Décembre 2011 pour une MCIV d’allure allergique. Les patients
ont été identifiés à partir des cahiers de rendez-vous du département d’allergologie/Immunologie du Centre hospitalier de l'Université Laval (CHUL, faisant partie du CHU de Québec-Université Laval depuis 2015). Toute personne ayant un motif de consultation faisant allusion à un problème relié à la vaccination a été incluse dans notre étude. Après analyses des dossiers médicaux, les patients consultant pour des MCIV non allergiques (ex : réaction locale) ou pour une maladie pouvant influencer la sécurité ou l’efficacité de la vaccination (ex : immunodépression, antécédents d’allergie à un des composants du vaccin) ont été exclus.
Les données cliniques et les résultats des examens pratiqués (sérologie, tests cutanés) ont été extraits des dossiers retenus à l’aide d’un formulaire standardisé comprenant les éléments suivants :
- Âge et sexe du patient
- Description de la MCIV d’allure allergique: délai de survenue après la vaccination, signes et symptômes, traitement administré, évolution
- Examens pratiqués et résultats: sérologie, tests cutanés avec les vaccins suspectés. - Revaccination : oui ou non, vaccin(s) réadministrés, précautions prises, issue de la
revaccination
- Description de la récidive: délai de survenue, signes et symptômes, traitement administré, évolution
Analyses statistiques
Nous avons calculé le risque de récidive de MCIV d’allure allergique par vaccin. Puis les risques de récidive de MCIV selon que l’algorithme de prise en charge proposé par le JTFPP ait été respecté ou non, selon les résultats du test cutané et selon que les signes et symptômes aient débuté dans l’heure, dans les 4 heures ou 4 heures et plus suivant la vaccination ont été comparés à l’aide du test du khi carré ou du test exact de Fisher.
43
Nous avons fait une analyse descriptive de la prise en charge observée dans le département d’allergologie/Immunologie du CHUL. Cette analyse portait sur les caractéristiques des patients, les signes et symptômes présentés, le traitement reçu, les examens réalisés et la revaccination. Les tests statistiques étaient bilatéraux avec un seuil de signification de 5%.
Considérations éthiques
Le protocole de cette étude a été soumis et approuvé par le comité d’éthique de la recherche clinique du CHU de Québec-CHUL avant sa réalisation.
2.2.4 Plan d’analyse de l’étude 4.
Devis et population à l’étude
Dans cette étude, nous avons analysé la sécurité du 4CMenB selon qu’il soit administré seul ou avec les vaccins de routine. Nous avons réalisé une analyse secondaire des données de trois essais cliniques randomisés (identifiants clinicaltrials.gov: NCT00657709, NCT00847145 et NCT00721396) réalisés avant la mise sur le marché du 4CMenB 133,134. Les caractéristiques principales des essais cliniques sont décrites en
Annexe 2. Les résultats de ces études ont été publiés 133,134. Ces trois essais incluaient
5516 enfants âgés de 2 à 24 mois ayant reçu 1 à 4 doses de 4CMenB administrés avec ou sans vaccins de routine. Notre analyse a été limitée aux 5026 enfants ayant reçu le 4CMenB (c.-à-d. excluant les 490 enfants ayant eu une coadministration vaccins de routine et vaccin contre le méningocoque C).
L’étude NCT00721396 réalisée par Gossger et al était un essai clinique ouvert randomisé multicentrique incluant 1885 enfants âgés de 6 mois et moins 133. Les enfants étaient
randomisés à recevoir le 4CMenB concomitamment ou alternativement avec les vaccins de routine selon un calendrier de vaccination régulier (c.-à-d. à 2, 4 et 6mois d’âge) ou accéléré (c.-à-d. à 2, 3 et 4 mois d’âge) avec un mois d’intervalle entre les vaccinations en cas d’administration alternée. L’étude réalisée par Vesikari et al était un essai clinique randomisé multicentrique comportant deux phases : la vaccination primaire (phase 1) et la vaccination de rappel (phase 2) 134. La phase 1 (NCT00657709) comportait une
sous-étude d’efficacité ouverte (N=2627) et une sous-étude de sécurité à simple insu (observateur aveugle, N=1003). La phase 2 (NCT00847145) était ouverte et incluait
44
39% des enfants ayant participé à la phase 1 (N=1957). Les critères d’inclusion et d’exclusion des 3 essais cliniques ainsi que la répartition des enfants dans les différents groupes sont disponibles dans l’annexe 2.
Le vaccin 4CMenB contenait 50μg de protéine de liaison au facteur H, 50μg d’adhesine A, 50μg d’antigène de liaison à l’héparine, 25 μg de vésicules surmembranaires (outermembrane vesicles) provenant du NZ98/254, et 1.5 mg d’hydroxide d’aluminium. Les vaccins de routine administrés étaient des préparations commerciales de i) vaccin hexavalent contre la diphtérie- coqueluche-tétanos- poliomyélite- hépatite B- Hæmophilus influenzæ de type b [DCaT- Polio-HepB -Hib, Infanrix Hexa™, GlaxoSmithKline] + le vaccin conjugué heptavalent contre le pneumocoque [PCV7, Prevenar™, Pfizer] à la phase 1133,134 et de ii) vaccin contre la rougeole-oreillons-rubéole-
varicelle [ROR-Var, Priorix-Tetra™, GlaxoSmithKline] à la phase 2 134. À la phase 1, tous
les vaccins étaient injectés en intramusculaire dans la face antérolatérale de la cuisse. Le 4CMenB et les vaccins de routine administrés concomitamment étant injectés sur des membres différents 133,134. À la phase 2, le ROR-Var était administré en sous cutané sur
le membre opposé au 4CMenB, dans le muscle deltoïde ou dans la cuisse lorsque la masse du deltoïde était insuffisante 134.
Les MCI survenant dans les 7 jours suivant la vaccination étaient enregistrées par les parents. La température (rectale ou axillaire) était mesurée quotidiennement au cours des 7 jours suivant l’administration du 4CMenB ou dans les 28 jours suivant l’administration du ROR-Var. Tous les effets secondaires graves déclarés pendant toute la durée de l’étude ont été enregistrés. La relation de causalité entre la vaccination et la MCI était évaluée par les chercheurs 133,134.
Analyses statistiques
Les bases de données anonymisées rassemblant les informations recueillies au cours de ces trois essais cliniques randomisés ont été mises à notre disposition par GlaxoSmithKline (GSK) sur un site sécurisé de partage de données 135. Les observations
individuelles des trois bases de données ont été combinées dans deux ensembles de données : un pour chaque phase. En raison des protocoles similaires des essais cliniques, une faible variabilité inter-étude était attendue, ce qui nous a permis d’agréger ces données individuelles. Les études étaient randomisées pour comparer les types de vaccins, mais cette randomisation ne s’appliquait pas à l’évaluation du risque de récidive
45
de MCIV. Dans le cadre de notre étude, les enfants ont été répartis selon les vaccins reçus pendant la visite dans 3 groupes de vaccination : 4CMenB seul, vaccins de routine seuls et coadministration (4CMenB et vaccins de routine).
Notre issue primaire était :
- La fièvre (température >38°C) débutant dans les 48h suivant la vaccination
Les issues secondaires étaient :
- La douleur au site d’injection du 4CMenB
- Les MCIV systémiques autres que la fièvre (pleurs, diarrhée, changement des
habitudes alimentaires) débutant après la vaccination et sans signes d’infection locale (infection respiratoire, urinaire, etc.)
La sévérité de la fièvre (température rectale ou axillaire+0,5°C) a été analysée comme une variable continue puis comme variable catégorielle (38°C à 38,9°C, 39°C à 39,9°C et ≥ 40°C). La sévérité des autres MCIV systémiques était basée sur la déclaration des parents et classée comme : légère, modérée ou sévère. La sévérité de la douleur au site d’injection du 4CMenB a été classée en trois catégories basées sur la déclaration des parents: légère (inconfort à la mobilisation du membre vacciné); modérée (inconfort évident au toucher du membre vacciné) et sévère (douleur à la mobilisation du membre vacciné ou handicap fonctionnel). Pour chaque issue, la sévérité a aussi été analysée en termes de durée des symptômes (≤ ou > 1 jour).
Périodes à risque et périodes témoins
Dans chaque groupe de vaccination, le risque de MCIV chez les vaccinés et le risque de MCIV chez les non vaccinés (risque de base R00) ont été estimés selon que les MCIV
débutent respectivement pendant les périodes à risque et les périodes témoins. Pour la douleur au site d’injection, la période à risque a été définie comme étant les 48 premières heures (jours 1 et 2) suivant la vaccination et la période témoin s’étendait du 6e au 7e
jour à toutes les phases d’étude (Figure 2-1). Pour les MCIV systémiques (fièvre et autres), la période à risque du 4CMenB et des vaccins de routine inactivés a été définie comme étant les 48 premières heures (jours 1 et 2) suivant la vaccination et la période témoin s’étendait du 6e au 7e jour après la vaccination (Figure 2-1). À la phase 2, nous
avons uniquement considéré les MCI survenues aux jours 1 et 2. Les analyses n’incluaient pas le vaccin vivant ROR-Var car sa période à risque (≈5e au 12e jour) de
MCIV systémique était différente de celle des autres vaccins. De même, la récidive post ROR-Var n’a pu être évaluée car une seule dose de vaccin ROR-Var a été administrée.
46
Évaluation de l’interactionL’interaction entre le 4CMenB et les vaccins de routine a été évalué grâce à une analyse d’intervalle de risque (risk interval analysis) 136 et a été limitée aux doses 1, 2 et 3
administrées pendant la phase 1 parce qu’à la phase 2 le vaccin coadministré avait une période à risque différente. L’interaction a été évaluée à l’échelle additive grâce au contraste d’interaction (CI) calculé d’après les concepts présentés à la figure 2-2 et avec la formule suivante : CI= (R11 – R00) - ([R01 - R00] + [R10 - R00]) où R01 représente le
risque de MCI avec le 4CMenB seul, R10 le risque avec les vaccins de routine seuls, R11
le risque lorsque le Bexsero™ est coadministré avec les vaccins de routine et R00 est le
risque de base (aucun vaccin administré) 137. Le risque de MCIV (R11, R01, R10) dans
chaque groupe de vaccination a été calculé comme l’incidence cumulative de cette MCIV pendant sa période à risque respective. Le risque de base (R00) de MCIV a été calculé
comme l’incidence cumulative de cette MCIV pendant la période témoin. Le CI a été estimé en ajoutant un terme d’interaction 4CMenB x vaccins de routine dans un modèle binomial (avec lien identité). L’option «repeated» avec matrice de corrélation autorégressive a été ajoutée au modèle afin de tenir compte de la nature répétée des mesures (Voir programmation SAS en annexe 3). Cette option «repeated» permet ainsi l’utilisation d’équations d’estimation généralisées tenant compte de la structure de corrélation spécifiée et l’estimation empirique de la variance des estimations. L’évaluation de l’interaction a été faite sur toutes les MCIV et sur les MCIV modérées ou sévères. Nous avons donc obtenu ce modèle : P[MCI]= α + β1Bexsero+
β2Vacc_Routine+ β3Bexsero* Vacc_Routine dont les paramètres ont été interprétés
comme suit :
α: R00
Risque de MCI pendant la période témoin (représentant les «non vaccinés»)
β1: R01 - R00 Différence de risque de MCI associée au vaccin 4CMenB
β2: R10 - R00 Différence de risque de MCI associée aux vaccins de routine
β3: (R11 - R00) -[(R10 - R00) + (R01 - R00)] Contraste d’interaction
α+ β1 R01 Risque de MCI observé chez les enfants ayant reçu le 4CMenB seul
α+ β2 R10
Risque de MCI observé chez les enfants ayant reçu les vaccins de routine seuls
47
α+ β3 R11Risque de MCI observé chez les enfants ayant reçu le 4CMenB + vaccins de routine
La formule de Wald a été utilisée pour le calcul de l’intervalle de confiance autour des