Méthodes de mesure de la sensibilité à l’insuline

1. Le clamp euglycémique hyperinsulinémique

La technique de référence pour mesurer la sensibilité à l’insuline reste aujourd’hui le clamp euglycémique hyperinsulinémique (DeFronzo et al., 1979). Cette technique se base sur le calcul d’un GIR (Glucose Infusion Rate), représentatif de la sensibilité systémique à l’insuline. Pour cela le patient est perfusé avec de l’insuline à débit constant, le mettant en état d’hyperinsulinémie, stimulant ainsi le transport du glucose dans les tissus sensibles à l’insuline et stoppant la production endogène de glucose. La glycémie du patient, attentivement surveillée tout au long du protocole, va alors diminuer, et être ajustée à une valeur fixe grâce à une perfusion à débit variable de glucose. Cet ajustement, généralement autour de 100 mg/dL, est maintenu pendant 2 à 3 heures, le temps que l’état d’équilibre entre perfusion d’insuline et perfusion de glucose soit établi. Un niveau de glycémie précis est ainsi maintenu. La quantité de glucose nécessaire au maintien de cet équilibre est alors appelée GIR (en mg/kg/min), elle est ajustée à la masse de l’individu afin de tenir compte du volume de distribution du glucose. Cette valeur représente donc la consommation de glucose par les tissus sensibles à l’insuline, ainsi, plus le patient consomme de glucose sous insuline, plus le GIR sera important, et donc plus sa sensibilité à l'insuline est élevée. Cette technique est aujourd’hui considérée comme le gold standard, présentant une bonne

reproductibilité et une bonne répétabilité (Le et al., 2009), les méthodes alternatives lui sont ainsi généralement comparées.

Pourtant cette technique présente également de nombreux inconvénients dont le plus évident est sa difficulté de mise en œuvre. Le calcul d’un GIR n’est en effet possible qu’après 3 heures de clamp nécessitant la pose de cathéters et la surveillance du patient par du personnel qualifié. La complexité du protocole la rend ainsi impossible à utiliser en routine clinique pour le diagnostic de patients insulinorésistants à grande échelle, ou même pour un suivi longitudinal de ces derniers.

2. HOMA

Le modèle HOMA, pour HOmeostasis Model Assessment, est un modèle mathématique, mis au point en 1985 et permettant de calculer un index de sensibilité à l’insuline à partir des concentrations à jeun de glucose et d’insuline (Matthews et al., 1985). L’index d’HOMA est calculé par la formule IRHOMA = (I × G) 22.5⁄ , où I est l’insulinémie à jeun et G la glycémie à jeun. Sa faisabilité lui confère un grand avantage par rapport au clamp euglycémique hyperinsulinémique, et permet au HOMA d’être bien plus largement utilisé dans les études cliniques à fort effectif par exemple. Pour autant cette technique n’est pas réputée pour proposer des valeurs corrélant exactement avec le standard, le clamp euglycémique hyperinsulinémique, même si les résultats restent acceptables (Wallace et al., 2004). Pour autant il n’est pas surprenant d’obtenir des résultats un peu différents. En effet le clamp euglycémique hyperinsulinémique et l’index HOMA ne sont pas réalisés dans des conditions comparables. D’un côté le clamp hyperinsulinémique est plutôt représentatif de la captation du glucose par les tissus périphériques, l’activité du foie étant totalement inhibée par les grandes quantités d’insuline administrées au patient. De l’autre côté, le HOMA, calculé à jeun, va plutôt mettre en valeur la sensibilité à l’insuline du foie, via la mesure de la glycémie à jeun (Tripathy et al., 2004).

Toutes les méthodes utilisant les valeurs d’insulinémie se heurtent également à un problème récurrent de fiabilité des dosages de l'insuline. En effet différents problèmes de précision et de cross-réactivité ont été démontrés dans certains tests commerciaux, ainsi q'un manque de performance altérant la fiabilité des mesures pour les concentrations d’insuline les plus basses (Marcovina et al., 2007). Ce manque de standard dans les techniques de mesure de l’insuline nuit à l’harmonisation des résultats obtenus et ainsi à la reproductibilité des index de sensibilité à l’insuline qui en découlent.

3. QUICKI

Comme le HOMA, le QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) est un index basé sur les concentrations plasmatiques à jeun d’insuline et de glucose. Il est calculé selon la formule IRQUICKI = 1 / (log G + log I) (toujours avec I l’insulinémie à jeun et G la glycémie à jeun). Cette méthode a montré de bons résultats de reproductibilité et de sensibilité et corrèle avec les valeurs obtenues par le clamp euglycémique (Katz et al., 2000). Toutefois, comme le HOMA, cette technique dépend de la mesure de l’insulinémie et en reprend ainsi les limitations.

4. Tests de tolérance au glucose et dérivés

L’OGTT (Oral glucose Tolerance test) est un test simple, utilisable en routine clinique, qui consiste à faire ingérer à un patient à jeun une solution à haute teneur en glucose. Deux heures après la prise de glucose la glycémie et l’insulinémie sont mesurées et comparées à celles obtenues à jeun. À partir de ces données, différents index ont été mis au point, avec par exemple les index Avignon, Stumvoll ou Belfiore (Gutch et al., 2015) pour revue. Toutefois le plus connu et le plus utilisé en clinique au côté des index QUICKI et HOMA est l’index de Matsuda. Il est calculé selon la formule : 10000/√𝐺0 × 𝐼0 × 𝐺𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛 × 𝐼𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛, avec G0 et I0 la glycémie et l'insulinémie à jeun, et Gmoyen et Imoyen la glycémie et l'insulinémie moyenne au cours de l'OGTT. Ce dernier a montré une bonne corrélation avec le clamp chez des patients non diabétiques et intolérants au glucose mais s’est avéré plus faible avec des patients diabétiques de type 2 (Matsuda and DeFronzo, 1999).

5. Biomarqueurs

Différentes panoplies de biomarqueurs ont été évaluées pour la mesure de la sensibilité à l’insuline. En 2013, un test a été développé, regroupant différents métabolites et paramètres dans un algorithme permettant de calculer un index de résistance à l’insuline (Cobb et al., 2013). Appelé Quantose IR, il se base sur la mesure à jeun d’acide oléique, d’α-hydroxybutyrate, d’insuline et de linoleoyl- glycerophosphocholine plasmatiques. Pris ensembles, ces différents paramètres sont témoins de dysfonctions des métabolismes glucidique et lipidique et ont permis de prédire la progression de la résistance à l’insuline sur 3 ans chez des patients. En 2015 l’utilité clinique de cet index a été évaluée chez 428 patients intolérants au glucose traités à la pioglitazone pendant plus de 2 ans (Tripathy et al., 2015). L’index Quantose IR a varié parallèlement aux changements de sensibilité à l’insuline induits par le traitement. De plus l’index a permis de discriminer des populations de différentes sensibilités au glucose (patients sains, patients intolérants au glucose et patients diabétiques de type 2).

Pour résumer, de nombreuses méthodes de mesure et de calcul de l’insulinorésistance ont été mises au point et évaluées. Toutefois malgré les résultats intéressants offerts par certaines méthodes, et leur facilité de mise en œuvre, aucune n’a pu se positionner comme alternative fiable au clamp euglycémique hyperinsulinémique, qui reste la méthode de référence.