Métabolisme

Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les CYP3A4 et CYP2C9, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3% de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines. De plus, il possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiquement actif. Ro 48-5033, le métabolite majeur dans le plasma, les urines et les fèces so t le sultat d u e hydroxylation au niveau du groupement t-butyl du bosentan. Les deux autres métabolites, Ro 47-8634 et Ro 64-1056, représentent des métabolites mineurs (Lausecker et al. 2000). Ro 47-8634 est le résultat de la O-de eth latio de l este th l ph oli ue et Ro 64-1056 est généré par déméthylation et hydroxylation (Weber et al. 1999). Le métabolite majeur est principalement excrété sous forme inchangée par la bile. Chez les patients adultes, l e positio au ta olite a tif est sup ieu e à elle o se e hez les sujets sai s. Chez les patie ts p se ta t des sig es o ateu s de holestase, l e positio au ta olite a tif peut être augmentée.

Figure 33 : Diff e ts ta olites du ose ta . D’ap s (A. Treiber et al. 2007)

In vitro, le ose ta a pas d effet i hi iteu sig ifi atif su les isoe z es CYP

testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bose ta aug e te pas les o e t atio s plas ati ues des di a e ts métabolisés par ces isoenzymes. Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. Des données in vitro ont indiqué que le bosentan était un substrat de UGT1A1 (Fahrmayr et al. 2013). In vitro, le ose ta i hi e B“EP da s des ultu es d h pato tes. Enfin, comme ses métabolites il rentre dans les hépatocytes par les transporteurs membranaires OATP1B1 et OATP1B3 (A. Treiber et al. 2007).

Figure 34: Rep se tatio de l’ li i atio h pato iliai e du ose ta et des a ides biliaires. D’ap s (Roustit et al. 2014)

c. Bosentan et hépatotoxicité

i.

Do

es li i ues d h patoto i it

En 2002, Actelion Pharmaceuticals met sur le marché le bosentan dans le traitement de l h pe te sio a t ielle pul o ai e. Les tudes li i ues révèlent que 11% des patients dans les études de pré-commercialisation sont attei ts d u e t iple aug e tatio de la o e t atio s i ue de l'u e ou des deu t a sa i ases h pati ues. “u l e se le des tudes o t ôl es o t e pla e o, des aug e tatio s des a i ot a sf ases h pati ues fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 11,6% des patients t ait s pa le ose ta o t e % des patie ts t ait s pa pla e o. Des l atio s jus u à 8xLSN ont été observées chez 4,6% des patients contre 0,4% des patients sous placebo. Les élévations des aminotransférases hépatiques étaient associées avec des augmentations de la ili u i e L“N sa s p eu e d o st u tio iliai e hez , % patie ts t ait s pa le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.

Placebo (n=69) Bos. 125 mg (n=74) Bos. 250mg (n=70)

Fonction hépatique anormale

2 (3%) 3 (4.2%) 10 (14.3%)

ALT/AST > 3xULN 0 (0%) 11 (11.6%) 10 (14.3%)

ALT/AST > 8xULN 0 (0%) 2 (2.1%) 5 (7.1%)

Tableau 7 : Elévation des transaminases après traitment par le bosentan. D’ap s A telio : Bosentan Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Isaac Kobrin, MD. Head of Clinical Development. Actelion Pharmaceuticals. 9001.01. 2.

Troubles hépato- biliaires

Très fréquent Anomalie du bilan hépatique

Peu fréquent Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère

Rare Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique

Tableau 8 : Fréquence des troubles hépato-biliaires après traitement par le bosentan. D’ap s les RCP

Encore en 2002, la FDA, en approuvant la commercialisation du bosentan, exige que la société mette en place un système de distribution restreint afin de suivre chaque patient ayant pris le médicament. Pa ailleu s l aug e tatio s i ue d ALAT ou d A“AT ta t pas a e pe da t le t aite e t, toute aug e tatio sup ieu e à fois la o ale doit engendrer l'arrêt définitif du médicament. Une élévation de 5 à 8 fois la normale doit être confirmée par des tests répétés et le médicament arrêté si les valeurs des transaminases persistent ou augmentent avec un redémarrage possible si les valeurs retombent dans la gamme normale. Les élévations d'ALAT sont généralement transitoires et asymptomatiques et peuvent disparaitre malgré la poursuite du médicament sans ajustement de la dose. La plupart des cas d'atteinte hépatique aiguë due au bosentan ont été auto-limitées et n'ont pas donné lieu à une insuffisance hépatique aiguë (Eriksson et al. 2011). Cependant, des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë ont été notifiés, et ont abouti à un programme de surveillance stricte pour son utilisation. Fait intéressant, plusieurs cas d'atteinte hépatique aiguë attribués aux antagonistes des récepteurs de l'endothéline ont eu une réponse bénéfique apparemment rapide à la corticothérapie, malgré l'absence de caractéristiques immunoallergiques ou auto-immunes (Hartman et al. 2010).

ii. Cholestase

Après sa mise sur le marché, des rapports concernant de rares cas de lésions hépatiques cliniquement apparentes avec la jaunisse ont été associés à l'utilisation du ose ta . L'appa itio de la aladie a i ait ha ituelle e t da s les ois ap s l i itiatio du traitement et des cas survenus au cours de thérapie chronique ont également été décrits (Eriksson et al. 2011). Une étude (Fattinger et al. 2001) a examiné si l'inhibition de BSEP (rongeurs et humains) pourrait représenter une lésion hépatique induite par le bosentan. La base de données sur les essais cliniques a été ré-analysée afin de trouver les cas de holestases i duites pa le ose ta et d alue le pote tiel holestati ue chez le rat ainsi ue l effet de la ol ule et de ses ta olites su le t a spo t de l a ide tau o holi ue in