Effets indésirables et hépatotoxicité in vivo et in vitro

Médicaments Effets indésirables

Hépatotoxicité In vivo Hépatotoxicité In vitro Références Ambrisentan

Fréquents: Résultats anormaux des

analyses de sang destinées à contrôler la fonction hépatique

Peu fréquents: atteinte du foie,

hépatite auto-immune Bon profil hépatique en comparaison aux autres ERA. Aucune d ide e d h patoto i it Pas d effet inhibiteur sur les transporteurs humains.

Pas d i du tio de MRP2, PgP ou BSEP dans les hépatocytes de rats RCP (Ben-Yehuda et al. 2012) (Takatsuki et al. 2013)(Chaumais et al. 2015) Bosentan

Fréquents : a tio s d h pe se si ilit

Peu fréquents:

Résultats anormaux des analyses de sang destinées à contrôler la fonction hépatique avec des hépatites incluant une possible aggravation d'une hépatite sous-jacente et/ou un ictère

ASAT et ALAT sériques augmentés chez le rat Inhibition de BSEP, NTCP Substrat pour OATP, NTCP et MRP2 RCP, (Fattinger et al. 2001) (Mano, Usui, and Kamimura 2007) (A. Treiber et al. 2007)Livertox ;(D hillon and Keating 2009) (Chaumais et al. 2015) Macitentan

Peu fréquents: réactions

d h pe se si ilit Augmentation du poids du foie Hypertrophie centrolobulaire Inhibition de BSEP et NTCP dans des cellules en culture Pénètre dans le foie par diffusion passive. RCP. (Lepist et al. 2014) Livertox ; (Kholdani, Fares, and Trow 2014) (Chaumais et al. 2015) Sitaxentan

Fréquents: Insomnie, étourdissements,

congestion nasale, nausée, constipation, douleur épigastrique vomissements, dyspepsie et diarrhée, augmentation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT),

augmentation de la bilirubine (associée à l'augmentation des ALAT et des ASAT hépatiques) Elévation des aminotransférases Augmentation dose-dépendante du poids du foie (hypertrophie centrolobulaire et nécrose) Inhibition de NTCP dans les hépatocytes humains en culture Diminution du transport via OATP-B (Stavros, Kramer, and Wilkins 2010) (Dhaun et al. 2007) (Lavelle et al. 2009)

Au niveau des effets indésirables de type hépatique, le sitaxentan retiré du marché présente un profil toxique important en comparaison avec les trois autres molécules. Le bosentan lui-même hépatotoxique est également reconnu comme étant un agent cholestatique puissant. Par ailleurs, le macitentan, molécule plus récemment mise sur le marché, semble présenter un potentiel hépatotoxique proche de celui rencontré avec le bosentan mais sans de rares associations avec une cholestase. E fi l a ise ta o t e une absence de toxicité dans les conditions de traitement utilisées.

Contexte et cadre du

projet

Les DILI ep se te t o seule e t la ause p i ipale d i suffisa e h pati ue et de transplantation du foie mais sont un problème majeur de santé publique pour les agences réglementaires comme pour les firmes pharmaceutiques qui souhaitent développer de nouveaux di a e ts. Il este diffi ile de p di e le pote tiel h patoto i ue d u e molécule au cours de la période de R&D, les od les a i au ta t pas fia les pou prédire une hépatotoxicité notamment de type idiosyncratique. Il y a donc un besoin urgent de nouveaux tests plus pertinents et reproductibles, qui permettent non seulement de détecter très tôt au cours de leur développement les molécules potentiellement hépatotoxiques mais également de caractériser les mécanismes de toxicité. Des essais chez l ho e ta t pas possi les, seuls des tests in vitro sur cellules hépatiques humaines peuvent être envisagés.

L o je tif de ot e t a ail a t de e he he u e ou elle thode de d te tio des molécules cholestatiques basée sur leurs mécanismes d a tio et d e alue la o ustesse par rapport aux méthodes existantes en utilisant les cellules HepaRG et à titre de comparaison, les hépatocytes humains en culture primaire, comme modèles expérimentaux. Not e t a ail s est i s it da s le ad e du programme européen MIP DILI: Mechanism-based integrated systems for the prediction of drug-induced liver injury (2012- 2017), co-fi a pa l U io Européenne et par les firmes pharmaceutiques, et regroupant des laboratoires académiques, des PMEs et des laboratoires pharmaceutiques dont les o je tifs p i ipau taie t d ide tifie et de alide u pa el de tests in vitro afin de mieux p di e le is ue de DILI hez l ho e et d e plo e et o p e d e les a is es de toxicité in vivo.

Nos résultats sont présentés en 2 chapitres :

Le premier chapitre porte sur la démonstration que l alt atio de la d a i ue des canalicules biliaires associée à celle de la voie de signalisation ROCK/MLCK est une caractéristique des effets de molécules chimiques/pharmaceutiques reconnues comme pouvant être cholestatiques in vivo. Les sultats o te us o t fait l o jet de pu li atio s :

Chain Kinase Pathway Plays a Key Role in the Impairment of Bile Canaliculi Dynamics I du ed Cholestati D ugs. “ ie tifi ‘epo ts Ma : .

 Matthew G. Burbank, Audrey Burban, Ahmad Sharanek, Richard J. Weaver, Christiane Guguen-Guillouzo, A d Guillouzo. . Ea l alterations of bile canaliculi dynamics and the ROCK/MLCK pathway are characteristics of drug-induced intrahepatic cholestasis Drug Metab Dispos. 2016 Aug 18. pii: dmd.116.071373 Le deuxième hapit e po te su l tude du pote tiel h patoto i ue et holestati ue des a tago istes des epteu s à l e doth li e. Le ose ta , ol ule holestati ue e o ue, est comparé aux 3 autres ERAs. Ce t a ail fait l o jet d u e pu li atio a tuelle e t e ou s de soumission :

 Matthew G. Burbank, Ahmad Sharanek, Audrey Burban, Hervé Mialanne, Hélène Aerts, Christiane Guguen-Guillouzo, Richard J. Weaver, André Guillouzo. 2016.