Mécanismes de régulation de l’expression des gènes

Des études récentes révèlent l’existence d’une grande diversité de complexes protéiques coactivateurs et corépresseurs capables d’interagir avec les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires et de conditionner leur activité transcriptionnelle [256, 257]. L’identification de ces protéines, l’étude de leurs interactions avec les récepteurs nucléaires qui peuvent mener à une régulation transcriptionnelle positive ou négative selon le ligand fixé, ainsi que leur probable implication dans de nombreux processus de transduction du signal, permet d’envisager ces cofacteurs en tant que cible thérapeutique potentielle dans le traitement de certaines maladies.

I.4.1.1. Mécanismes d’activation de l’expression génique

Globalement, il existe deux principaux modes d’action par lesquels les PPARs peuvent réguler de façon positive l’expression des gènes cibles (figure 14) :

- les PPARs peuvent activer directement la transcription de leurs gènes cibles après hétérodimérisation avec RXR, liaison sur les régions promotrices du gène au niveau d’un PPRE, et recrutement d’un complexe coactivateur dont la nature dépend du ligand fixé par PPAR. Ce complexe coactivateur fonctionne comme un facteur intermédiaire permettant le recrutement de l’ARN polymérase II, nécessaire au processus de transcription [256, 257]. Des études récentes ont montré que de nombreux complexes coactivateurs sont impliqués dans cette activation dépendante du ligand des facteurs de transcription, et que le recrutement de ces complexes au promoteur est un phénomène rapide qui se répète plusieurs fois en une minute. De plus, il semblerait que ces complexes coactivateurs fonctionnent en combinaison entre eux et de façon gène spécifique en intégrant à la fois des informations venant de la liaison de PPAR à l’ADN et des informations provenant des cascades de signalisation déclenchées par les régions régulatrices des gènes à transcrire [248];

- Bien que les PPARs exercent leur activité principalement de façon ligand dépendante, des études récentes ont montré que ces récepteurs possédaient une activité basale importante en absence de ligand exogène. Il semblerait alors que les PPARs soient capables d’être activés de façon indépendante d’un ligand, ou plutôt en présence de très faibles concentrations d’un ligand endogène. Mais la question reste en suspens puisque des études récentes ont pu démontrer que cette activité basale des PPARs seraient en fait liée aux régions AF-1 et AF-2, responsables de la fixation des PPARs à l’ADN et même de la dimérisation avec RXR en absence de ligand [258].

Figure 14 : Mécanisme d’activation transcriptionnelle de l’expression génique

(d’après Glass, J Clin Invest, 2006 [248])

I.4.1.2. Mécanismes de répression de l’expression génique

Globalement, il existe de nombreux mécanismes par lesquels les PPARs peuvent réguler négativement l’expression des gènes. Ces mécanismes peuvent être dépendants ou indépendants de la fixation à l’ADN et de la présence de ligand.

Tout d’abord, les PPARs peuvent se lier à des gènes cibles en absence de ligand et ainsi inhiber activement leur transcription. Cette fonction de répression résulte du recrutement de complexes corépresseurs qui agissent de façon opposée aux complexes coactivateurs [259]. En présence d’un ligand activateur, le complexe corépresseur est remplacé par un complexe coactivateur, ce qui va entraîner la transduction du gène. Cet échange de complexes antagonistes constitue une cible privilégiée pour des molécules synthétiques capables de réguler l’activité des facteurs de transcription tels que les PPARs. Ainsi, des agonistes de ces récepteurs nucléaires fonctionnent comme de véritables hormones et favorisent la fixation d’un complexe coactivateur. Au contraire, certains antagonistes des PPARs permettent d’inhiber le recrutement des complexes activateurs, et, dans la plupart des cas, favorisent même la fixation d’un complexe corépresseur verrouillant la transcription du gène [260]. Ces propriétés reflètent la grande complexité des fonctions des récepteurs nucléaires en général.

De plus, les PPARs peuvent avoir des effets inhibiteurs indirects sur l’activité transcriptionnelle d’autres facteurs de transcription (figure 15). Ce phénomène, nommé trans-répression, peut se faire par l’inhibition de la liaison du facteur de transcription réprimé à l’ADN de son gène cible grâce à des interactions directes protéine / protéine avec les PPARs, ou encore par séquestration des cofacteurs nécessaires à l’activation de ce facteur de transcription [258]. Cette activité est spécifique d’un promoteur, mais semble être indépendante de la liaison du récepteur nucléaire à l’ADN. Le phénomène de trans-répression est déclenché en particulier par les glucocorticoïdes synthétiques,

tels que la dexaméthasone, utilisés en clinique pour leur rôle anti-inflammatoire [261], mais c’est aussi par cette voie que les agonistes des PPARs pourraient exercer leurs effets thérapeutiques [262]. Parmi les mécanismes detrans-répressions indépendantes de la liaison à l’ADN, citons :

- l’interaction directe entre PPAR et le facteur de transcription réprimé, aboutissant à la séquestration dans le cytoplasme de cette protéine, et donc à l’inhibition de la transcription de son gène cible. Ce mécanisme a été décrit pour la régulation négative du promoteur à l’IL-2 par PPARγvia la séquestration de du facteur de transcription NFAT [263] ;

- la séquestration par les hétérodimères PPAR/RXR des coactivateurs nécessaires à l’activation de la transcription d’un gène cible. Ainsi, un phénomène de compétition peut s’installer lorsque les PPARs sont plus affins pour les complexes coactivateurs que le facteur de transcription du gène cible, entraînant la répression de la transcription de ce dernier. A l’inverse, le relargage de complexes corépresseurs par les PPARs peut inhiber l’activité transcriptionnelle du facteur de transcription alors réprimé.

Figure 15 : Mécanismes de trans-répression de l’expression génique