b) Mécanismes dépendants de cytokines

Les cytokines inhibitrices TGF-ȕ, IL-10 et l’IL-35 exprimées par les Treg, semblent jouer un rôle majeur dans les mécanismes de suppression. De manière intéressante, le concept d’un facteur soluble responsable de l’effet suppresseur des Treg est encore controversé. En effet, certains considèrent le contact cellulaire comme indispensable à la suppression. Cependant, de plus en plus d’études décrivent l’importance des cytokines dans la suppression de réponses immunes par les Treg in vivo (Sojka, Huang et al. 2008; Vignali, Collison et al. 2008).

Bien que la neutralisation de l’IL-10 ou du TGF-ȕ n’abolisse pas la suppression in

vitro (Takahashi, Kuniyasu et al. 1998), ces deux cytokines ont été les premiers facteurs

solubles à être impliqués dans la suppression des Treg.

L’IL-10 a été impliquée dans de nombreux modèles. In vivo, Asseman et al. ont montré que les Treg déficients en IL-10 sont incapables de supprimer l’IBD induite chez des souris (Asseman, Mauze et al. 1999). Le blocage du récepteur à l’IL-10 permet aussi d’abolir

l’inhibition de l’IBD par les Treg (Read, Malmstrom et al. 2000). Kingsley et al. ont montré que l’IL-10 était impliquée dans l’inhibition par les Treg du rejet de greffe de peau, l’administration d’anticorps anti-IL-10 bloquants accélérant le rejet (Kingsley, Karim et al. 2002). Les Treg infiltrant la lamina propria intestinale ou le système nerveux central peuvent respectivement inhiber le développement de la colite et de l’EAE par une sécrétion locale d’IL-10. De plus, l'analyse des différentes populations de Treg montre que les Treg infiltrant l’intestin produisent de l’IL-10 au contraire des Treg spléniques, ces données suggérant que l’environnement influence le profil de sécrétion des Treg et les fonctions effectrices suppressives mises en place (Uhlig, Coombes et al. 2006). Les premières cibles de l’IL-10 sont les cellules myéloïdes dont elle restreint l’expression des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines, des molécules de CMH de classe II et de co-stimulation (Moore, de Waal Malefyt et al. 2001). Une partie de l’effet de l’IL-10 pourrait également découler de l’induction de lymphocytes Tr1 ou de cellules dendritiques tolérogènes, cellules qui amplifieraient la suppression en produisant elles-mêmes cette cytokine (Kryczek, Wei et al. 2006; Roncarolo, Gregori et al. 2006). Il faut toutefois remarquer que, par opposition à ses propriétés immunosuppressives, l’IL-10 a un effet stimulateur sur la prolifération et la cytotoxicité des LT CD8+ ainsi que sur la prolifération et la maturation des LB (Moore, de Waal Malefyt et al. 2001). De plus, des Treg déficients en IL-10 sont tout à fait capables de contrôler une gastrite auto-immune induite par la déplétion de Treg (Suri-Payer and Cantor 2001). Ceci souligne le rôle spécifique des molécules solubles en fonction du type de réponse immune à contrôler.

Le TGF-ȕ est une autre cytokine immunosuppressive majeure. Ses fonctions en lien avec le système immunitaire sont multiples. Il intervient notamment dans la maturation des cellules dendritiques, la prolifération et la différenciation des LT, les fonctions cytotoxiques des LT CD8+ et des NK. Dans le domaine des populations régulatrices, il participe à la génération de novo de iTreg à partir de LT CD4+ Foxp3- périphériques (Chen, Kuchroo et al. 1994; Chen, Jin et al. 2003). Dans le modèle de la colite, l’expression d’un dominant négatif du récepteur TGF-ȕRII par les LT CD4+ colitogènes a montré que ceux-ci doivent être sensibles au TGF-ȕ pour être inhibés. L’origine du TGF-ȕ est encore aujourd’hui controversée. Ainsi, dans le même modèle de colite, l’équipe de Powrie a montré que cette cytokine n’était pas produite par les cellules régulatrices (Fahlen, Read et al. 2005) alors qu’à l’inverse, le groupe de Flavell a montré qu’elles étaient à l’origine de cette production (Li, Wan et al. 2007). En s’appuyant sur des marquages en cytométrie, Nakamura et al. ont émis

l’hypothèse que le TGF-ȕ produit se retrouverait adsorbé à la surface des Treg et serait présenté à la cellule-cible par contact (Nakamura, Kitani et al. 2001). Ce concept est étayé par le fait que le TGF-ȕ est sécrété sous une forme inactive qui doit être clivée pour acquérir son activité biologique. Il a été récemment découvert que l'activation du TGF-ȕ par les cellules dendritiques, impliquant l’intégrine Įvȕ8, est essentielle pour induire et/ou maintenir les Treg et prévenir l'auto-immunité (Travis, Reizis et al. 2007). Chez les Treg, la molécule équivalente a été identifiée comme la furine (Pesu, Watford et al. 2008).

L’IL-35, composée de deux chaînes, IL-12Į et IL-27ȕ, a rejoint l’IL- 10 et le TGF-ȕ en tant que cytokines impliquées dans les fonctions des Treg (Travis, Reizis et al. 2007). Son expression semble spécifique aux Treg, car l'expression de l'IL-27ȕ est régulée par Foxp3. En son absence, les Treg sont incapables d'endiguer la prolifération homéostatique de LT transférés dans un animal immunodéficient et de protéger la souris du développement de la colite induite par transfert de LT naïfs dans des receveurs Rag1-/-. Par ailleurs, elle est la seule cytokine dont le défaut est responsable de la perte de fonction suppressive vis-à-vis des LT CD4+ in vitro (Vignali, Collison et al. 2008).

Figure 8. Mécanismes de suppression des Treg.

Les Treg sont capables de contrôler les populations T effectrices (cellules vertes) de plusieurs manières : en induisant la mort cellulaire (tête de mort), en déréglant le métabolisme, en sécrétant des cytokines qui inhibent les Teff (sens interdit), ou en empêchant la maturation des CD.

Adapté de Sakaguchi 2008 Eur J Immunol.