Nous avons décrit une population cellulaire CD4+ Th17 TNFα+ qui va participer à la perte osseuse observée lors de la maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Ces cellules vont tout d’abord permettre la différenciation des précurseurs des ostéoclastes (monocytes et cellules dendritiques) en ostéoclastes fonctionnels grâce à leur sécrétion de RANKL. De plus, ces cellules Th17 induisent la sécrétion de RANKL par les ostéoblastes ce qui participe à la différenciation ostéoclastique. Enfin, les cellules CD4+ Th17 de la moelle osseuse agissent sur les cellules stromales mésenchymateuses afin d’induire la production des chimiokines MCP1 et MIP1α par les cellules stromales mésenchymateuses (MSCs) permettant le recrutement des monocytes dans la moelle osseuse. L’ensemble de ces mécanismes participe à l’augmentation de la perte osseuse.
Les cellules Th17 sont au carrefour entre la perte osseuse et l’inflammation intestinale. Les cellules T CD4+ ont été décrites comme participant à la perte osseuse lors d’autres maladies inflammatoires chroniques telles que l’arthrite rhumatoïde. Au cours de l’arthrite, il a été décrit une population CD4+ RANKL+ présente au niveau du site inflammatoire situé à proximité de l’os ; la synovie (Kotake et al 2001). De plus, les travaux de Sato et al (2006) ont décrits le rôle inducteur des cellules T CD4+ Th17 induites in vitro, dans la différenciation des
105 ostéoclastes. Ces cellules Th17 sont caractérisées grâce à leur production d’IL-17. Cette cytokine a un potentiel ostéoclastogénique reconnu dans le cas des maladies inflammatoires chroniques. En effet, les taux élevés d’IL-17 dans la synovie des patients arthritiques sont associés à une augmentation de l’activité des ostéoclastes (Kotake et al 1999). De plus, les travaux de Shen et al (2005) ont montré que le blocage de l’IL-17 inhibe la différenciation des ostéoclastes. Nous avons montré que la sécrétion d’IL-17 par les cellules T CD4+ de la moelle osseuse induit la sécrétion des chimiokines MCP1 et MIP1α par les cellules stromales mésenchymateuses permettant le recrutement des précurseurs des ostéoclastes. Mon équipe a montré que l’IL-17 participe à la différenciation des ostéoclastes inflammatoires (Ibàñez et al 2016). En effet, l’IL-17 induit la sécrétion de RANKL et de MCSF par les ostéoblastes, ce qui va contribuer à la différenciation ostéoclastogénique (Huang et al 2013). L’ensemble de ces preuves mettent en exergue le rôle central des cellules CD4+ Th17 dans la perte osseuse induite lors des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.
Outre cet effet médullaire, les cellules T CD4+ Th17 ont été décrites comme participant à l’inflammation intestinale lors des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Powrie et al 1994 ; Ahern et al 2010 ; Wakkach et al 2008). La présence d’un environnement riche en cytokines inflammatoires (IL-6, Il1beta) participe à la différenciation des cellules CD4+ en cellules Th17 responsables de l’inflammation intestinales. Cependant, les cellules Th17 jouent aussi un rôle essentiel dans la protection de l’organisme vis-à-vis des pathogènes extra-intestinaux. Il est ainsi apparu qu’il est possible de discriminer deux populations Th17 ; une population non-pathogénique et une population pathogénique. La pathogénicité des cellules Th17 est apparue comme dépendante de la présence d’IL-23 (Geremia et al 2010). Au niveau intestinal, l’IL-23 permet l’expression d’IFNɣ par les cellules Th17 et l’acquisition d’un profil inflammatoire (IL17+/IFNɣ+). Ces cellules Th17 pathogéniques produisent de grandes quantités de GM-CSF qui participent à la différenciation des cellules myéloïdes au niveau intestinal (Griseri et al 2012, 2015). Au niveau intestinal, l’expression d’IFNɣ par les cellules T CD4+ va inhiber la formation de cellules T CD4+ régulatrices (Ahern et al 2010 ; Izcue et al 2008). Les travaux de Krausgruber et al 2016 ont montré que le maintien du profil pathogénique des cellules IL17+ IFNɣ+ dans l’intestin est dépendant de l’expression de Tbet et de l’expression d’IFNɣ par les cellules Th17. En effet, l’absence de Tbet lors de la différenciation Th17 est associée à une augmentation de l’expression d’IL-17, d’IL-22 et à une diminution des dommages intestinaux associée à une perte de l’expression de GMCSF (Ahern et al 2010). Cependant, le rôle des cellules Th17 sur l’inflammation intestinale lors des maladies inflammatoires restent encore controversé.
En effet, les cellules Th17 au niveau intestinal produisent aussi de l’IL-22 qui participe à la protection de la barrière intestinale (Zheng et al 2008). Cette cytokine permet l’augmentation de l’activité du complément et participe ainsi à l’élimination des pathogènes (Hazegawa et al 2016).De plus,ces cellules Th17 vont produire de grandes quantités d’IL-17 qui va potentialiser l’activité des neutrophiles en augmentant notamment que leur activité de phagocytose (Hsu et al 2016).Les neutrophiles permettent la défense de la barrière
106 intestinale et l’augmentation de leur activité induit une protection accrue face aux. Cependant, les essais cliniques utilisant des anticorps bloquant l’IL-17 ont été décrits comme exacerbant la maladie (Hueber et al 2012). L’utilisation de Secukinumab (anticorps anti-IL-17 A), déjà utilisé dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde (Hueber et al 2010), n’induit pas la diminution de l’inflammation intestinale. De façon intéressante, l’utilisation de cet anticorps dans les modèles d’arthrite rhumatoïde est associée à une augmentation de la sécrétion d’IL-10 (Schminke et al 2015). De plus, l’utilisation anticorps bloquant l’IL-17A et IL- 17-F induit une diminution de l’inflammation intestinale dans les modèles murins de colites (McClean et al 2013 ; Schmidt et al 2013). Une augmentation de l’IL-17F est observée chez les patients atteints des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Seiderer et al 2008). Ces études ont ainsi mis en avant que les cellules Th17 via leur sécrétion d’IL-17 jouent un rôle inducteur de la perte osseuse lors des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’effet de ces cellules au niveau intestinal est toujours en cours d’étude mais il est apparu que les différents isoformes de l’IL-17 vont avoir différentes cibles cellules. Il est ainsi possible que les effets osseux et intestinaux de l’IL-17 soient dus aux différents isoformes de l’IL-17. L’ensemble de ces travaux n’ont pas permis de déterminer des marqueurs spécifiques des cellules Th17 pathogéniques. Ainsi, les travaux de Glaubomme et al (2015) ont décrit le marqueur CD5L comme marqueur des cellules mémoires pathogéniques. La capacité de ces cellules et leur rôle dans la perte osseuse observée lors des maladies inflammatoires chroniques n’a pas été établi. L’étude de cette population pourrait ainsi permettre de mettre en place des thérapeutiques ciblées et de lutter plus efficacement contre les maladies inflammatoires.