Les cellules souches hématopoïétiques

A. Le tissu osseux

6. Les cellules souches hématopoïétiques

Les cellules souches hématopoïétiques sont à l’origine de l’ensemble des cellules sanguines présentes dans l’organisme. Ainsi, ces cellules participent à la régulation de l’immunité en étant à l’origine des cellules myéloïdes et lymphoïdes.

Chez la souris, les cellules souches hématopoïétiques apparaissent dès le jour 7.5 de développement dans le sac vitellin. Ces cellules vont former l’hématopoïèse dite primitive qui va donner naissance aux macrophage

ontrer que les ostéoclastes inflammatoires expriment le marqueur CX3CR1 in vitro et in vivo. In vivo, nous avons montré que les ostéoclastes CX3CR1 sont retrouvés au niveau du site inflammatoire et participeraient à la perte osseuse pathologique. Le rôle d

dans la différenciation des ostéoclastes ou dans leur action pro-inflammatoires est toujours en cours d’étude et reste encore à déterminer.

: Remodelage osseux dans des conditions physiologiques

pendant d’un équilibre entre deux phénomènes ; la formation osseuse formation osseuse est dépendante de l’activité des ostéoblastes. Les ostéoblastes sécrètent du RANKL permettant la fusion des progéniteurs des ostéoclastes et la formation des ostéoclastes. Les ostéoclastes ainsi formés résorbent la matrice osseuse

Les cellules souches hématopoïétiques

e des cellules myéloïdes et lymphoïdes.

42 ontrer que les ostéoclastes inflammatoires expriment le marqueur CX3CR1 in vitro et in vivo. In vivo, nous avons montré que les ostéoclastes CX3CR1 sont retrouvés au niveau du à la perte osseuse pathologique. Le rôle de ce marqueur inflammatoires est toujours

; la formation osseuse formation osseuse est dépendante de l’activité des ostéoblastes. Les ostéoblastes sécrètent du RANKL permettant la fusion des progéniteurs des ostéoclastes et la

formation des ostéoclastes. Les ostéoclastes ainsi formés résorbent la matrice osseuse (d’après Josse

43 primitives. Ce n’est seulement qu’au jour 8/9 qu’il y a apparition des premières cellules hématopoïétiques dans le sac vitellin et l’apparition de l’hématopoïèse dite définitive (Aguila et al 2005). Cette hématopoïèse définitive est associée à la production des cellules lymphoïdes et myéloïdes. Les cellules hématopoïétiques vont ensuite migrer dans la région formant l’aorte/les gonades/ le mésonéphros ou aorte dorsale. Durant la vie embryonnaire, les cellules souches hématopoïétiques vont coloniser le foie fœtal où elles resteront jusqu’à ce que des cavités médullaires apparaissent dans la moelle osseuse. En effet, l’absence de remodelage osseux et de cavités médullaires va empêcher la colonisation de la moelle par les cellules souches hématopoïétiques conduisant à des défauts de l’hématopoïèse (Blin- Wakkach et al 2012).

La génération de cellules souches hématopoïétiques est sous le contrôle de l’expression du facteur de transcription Runx1 (Wang et al 2006). L’absence du facteur Runx1, durant l’embryogénèse, conduit à une létalité de l’animal du fait de l’absence d’hématopoïèse définitive et une hémorragie dans le système nerveux central des animaux. Runx1 est un facteur de transcription appartenant à la famille Runt tout comme Runx2, important pour le développement ostéoblastique. Runx1 se fixe sur des séquences consensus présentes sur les promoteurs des gènes du récepteur au MCSF et GMCSF, important dans le développement de l’hématopoïèse (Zhang et al 1994 ; Takahashi et al 1995). L’expression de Runx1 n’est pas continue au cours du développement hématopoïétique. Au début du développement, il va permettre l’induction de la différenciation vers la voie hématopoïétique au détriment de la voie endothéliale. Chez l’adulte, l’expression de ce facteur induit la sortie de la quiescence des cellules souches hématopoïétiques, une prolifération et leur différenciation vers la voie myéloïde.

Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules pluripotentes, précurseurs des différentes cellules sanguines et capables d’auto-renouvellement. Ces cellules sont caractérisées par une combinaison de marqueurs à savoir, une absence des marqueurs de lignage (Ter119, B220, CD3, CD48, Gr1) mais expriment les marqueurs Sca1 et cKit (récepteur au stem celle factor), CD34+, CD150+, CD48- (SLAM). Les cellules souches hématopoïétiques forment une population rare dans la moelle osseuse mais sont enrichies de la population Lin- Sca1+ cKit+. Les cellules LSK représentent 0. 5% des cellules de la moelle osseuse mais sont les cellules centrales dans l’hématopoïèse. Une dérégulation dans les proportions des cellules HSCs dans la moelle osseuse est synonyme de dérèglement du système hématopoïétique.

Ces cellules souches hématopoïétiques permettent grâce à leur seule action un remplacement de l’intégralité du système hématopoïétique lorsqu’elles sont transférées chez un individu irradié, comme dans le cas des transferts de moelle osseuse. Cependant, ces cellules forment un groupe hétérogène composé de cellules ayant une importante capacité d’auto-renouvellement (LT-HSC) et d’autres dont la capacité est plus restreinte (ST- HSC) (Wilson et al 2006). De plus, au sein de la moelle osseuse, 60% des cellules HSC sont

44 maintenues dans un état quiescent, protégé des signaux extérieurs. En cas de réponse immunitaire avec une nécessité de produire des cellules du système inflammatoire, les HSCs vont recevoir des signaux activateurs induisant la différenciation des cellules. Les cellules HSCs portent, à leur surface, différents récepteurs aux cytokines qui vont permettre le contrôle de cette réponse. Ainsi, l’IFNɣ va permettre l’activation des cellules et leur différenciation en cellules myéloïdes (Griseri et al 2012). De plus, le TNFα va inhiber l’activité des cellules souches hématopoïétiques via les récepteurs TNFR1 et 2 présents à leur surface (Pronk et al 2011).

Outre les cytokines, les cellules souches hématopoïétiques sont sensibles à l’action de différentes chimiokines. Tout d’abord, afin de migrer dans la moelle osseuse, les HSCs expriment le récepteur CXCR4. L’interaction de ce récepteur avec son ligand CXCL12 (SDF1) induit le recrutement et la rétention des cellules dans la moelle osseuse. CXCL12 est produit par les cellules endothéliales, les ostéoblastes et les cellules mésenchymateuses. Cette chimiokine régule l’adhésion, la survie et la quiescence des cellules dans la moelle osseuse. L’inflammation est associée à une augmentation des taux de CXCL12 sérique et une mobilisation des HSCs. Cette chimiokine est centrale dans la régulation des HSCs (Fukuda et al 2002).

Le maintien des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse se fait grâce à leur interaction avec les cellules stromales mésenchymateuses. Le couple VLA4/VCAM a été décrit comme participant à cette rétention. VLA4 (Very late antigen 1 ou intégrine α4α1) est présente sur la majorité des cellules hématopoïétiques. Son interaction avec l’intégrine VCAM1 présente sur certains types de cellules mésenchymateuses va permettre la rétention des cellules dans la moelle osseuse. Les études ont montré que l’absence de cette interaction par l’injection anti-VLA4 ou anti-VCAM se traduit par une diminution de la migration des cellules dans la moelle osseuse ainsi que de leur maintien (Frenette et al 1998 ; Vermeulen et al 1998).

Bien que maintenu à un état quiescent, les signaux de danger tels que les signaux inflammatoires induisent une prolifération des cellules souches hématopoïétiques et leur différenciation vers les voies myéloïdes et lymphoïdes. Ces signaux inflammatoires peuvent être de nature chimique tel que la présence ou l’absence de cytokines ou chimiokines. Les cytokines inflammatoires telles que le TNFα vont induire une activation des cellules hématopoïétiques et leur différenciation en cellules lymphoïdes. De plus, Les signaux de stress vont induire la mise en place d’une hématopoïèse d’urgence se traduisant par une mobilisation et différenciation des cellules. Lors de ce phénomène, les signaux β- adrénergique vont induire une diminution de la sécrétion de CXCL12 par les cellules stromales, permettant la mise en place d’un gradient de chimiokines en faveur de la circulation sanguine (Mendez-Ferrer et al 2010). Tous ces mécanismes mettent en avant le rôle des cellules mésenchymateuses et de l’environnement médullaire en général dans l’organisation et le contrôle des cellules souches hématopoïétiques.

Dans le document Étude des interactions ostéoimmunologiques dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Page 43-46)