2.2.4) Mécanisme de la photocarcinogenèse :

La photocarcinogenèse se définit comme l’ensemble des phénomènes aboutissant à la formation tumorale cutanée provoquée par les radiations lumineuses. Le processus de cancérisation est la conséquence des dommages induits par les UV, accumulés dans les cellules de l’épiderme. Chaque altération ayant échappé aux mécanismes de réparation exogènes et endogènes participe aux différentes étapes conduisant à la cancérisation. Ces processus s’étalent sur une ou deux décennies, procédant par étape, dont certaines ont une traduction clinique, d’autre n’ayant que des expressions détectables

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histologiquement (dystrophie, dysplasie) ou biologiquement (mutation de gènes, apparition de néo-antigènes).

Si les effets mutagènes et cancérigènes des UVB sont connus de longue date, chez l’animal comme chez l’homme, les effets oncogènes des UVA ne sont reconnus que depuis quelques années, expliquant que le risque carcinogène des appareils de bronzage émetteurs de rayonnements UV est un sujet d’actualité, pouvant être considéré comme un problème de santé publique. Dans la genèse des cancers cutanés, les mécanismes d'action des photons UV sont imparfaitement connus et de toute manière complexes et intriqués. La photocarcinogenèse est un processus à étapes multiples, les UV pouvant intervenir, directement ou indirectement, à tous les niveaux : initiation - promotion - transformation. L'irradiation UV entraîne de nombreuses perturbations épidermiques, dont certaines sont fortement suspectes de participer à la photocarcinogenèse, notamment les altérations de l'ADN, la production de radicaux libres oxygénés et l'induction d'un déficit immunitaire. (fig.25)

Altérations de l'ADN :

L'ADN cellulaire est la cible privilégiée de l'agression par les rayons UV. Les acides nucléiques absorbent les radiations UVB, ce qui va créer directement des lésions spécifiques : dimères de pyrimidine (CC et TT) (fig.24), produits d'addition, cassure de brins. Ces photoproduits altèrent profondément l'expression du génome et sont plus ou moins rapidement réparés par des mécanismes complexes et pratiquement sans erreur. ⁽⁵⁰⁾

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Fig.24 : formation de dimère de thymine après irradiation UV. ⁽⁵²⁾

Les proto-oncogènes sont des gènes normalement présents dans les cellules. Ils jouent un rôle central dans la régulation de la prolifération et de la différenciation dans le sens d’un message pro-mitotique. Les cancers peuvent résulter d’anomalies à leur niveau. En particulier, c-ras, c-fos et/ou c-erb sont fréquemment mutés dans les carcinomes cutanés.

Les UVA vont directement altérer l'ADN, mais, également indirectement, par l'intermédiaire des espèces réactives de l'oxygène, responsables de ruptures de chaîne, de pontages protéines-nucléobases et de lésions oxydatives des bases. Ces lésions sont réparées avec de fréquentes erreurs.

Les dommages persistants (non réparés) de l'ADN peuvent être responsables de mutations qui vont altérer profondément le fonctionnement des gènes. Le lien entre ces dommages UV induits dans l'ADN d'une part, et la mutation des oncogènes (Nras) et des gènes suppresseurs de tumeurs d'autre part, est bien établi. En particulier, le gène p53 et son produit, la protéine p53, jouent un rôle régulateur majeur. Les UV à faible dose stimulent la production de la protéine p53, ce qui bloque la phase de multiplication cellulaire permettant la

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réparation de l’ADN altéré par la présence de dimères de pyrimidine. Si les lésions du génome sont trop importantes, la mort cellulaire survient par apoptose.

Elle est reconnue en histologie par la présence de cellules photo-dyskératosiques. Lorsqu’une mutation photo-induite survient au niveau d’un anti-oncogène p53, la protéine p53 mutée qui en résulte est non fonctionnelle. Le premier pas de la cancérogenèse est alors franchi. La kératose actinique en est un exemple. On y retrouve souvent un gène p53+ normal, dit sauvage, et un gène muté p53-. Si une seconde mutation survient, une cellule p53 +/- peut devenir p53 -/-. La lésion initiale évolue alors vers un cancer cutané avec l’appui de l’amplification des proto-oncogènes. ^(50,51)

Radicaux libres :

La génération de radicaux libres oxygénés lors d'une exposition solaire aux UV est largement démontrée et leur production excessive a une action délétère avec pour cible les protéines, l'ADN et les lipides membranaires (peroxydation lipidique). Les conséquences de cette production de radicaux libres sont multiples : ruptures membranaires, inactivation de récepteurs, relargage de produits de peroxydation qui sont considérés comme mutagènes et cytotoxiques, libération de médiateurs de l'inflammation via l'acide arachidonique. Le rôle des radicaux libres, largement impliqués dans l'héliodermie, paraît également important dans la photocarcinogenèse. L'atteinte des acides nucléiques et des enzymes de réparation de l'ADN peut induire des perturbations de la différenciation cellulaire et du comportement cellulaire. De plus, outre l'agression de l'ADN pouvant intervenir à la phase

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d'initiation et de promotion, les radicaux libres interviennent probablement dans l'immunosuppression photo-induite et sur l'activité ornithine-décarboxylase. La production des radicaux libres oxygénés peut être déclenchée tant par les radiations UVB que UVA, les études sur modèles cellulaires l'ont clairement démontré. Elle implique l'intervention de photosensibilisateurs endogènes variés, notamment la phaeomélanine qui, contrairement à l'eumélanine, pourrait être impliquée dans de telles réactions, expliquant le risque particulier de carcinome chez les sujets blonds ou roux. ^(1,53)

Immunosuppression :

Les défenses immunitaires cutanées assurent une protection contre les agressions externes (bactéries, champignons, virus…). Ces défenses sont profondément altérées pour de faibles doses UVB et UVA (en dessous de l'érythème) Les UVB diminuent le nombre de cellules de Langerhans et réduisent leur capacité de présentation des antigènes aux lymphocytes T. ⁽⁵⁴⁾ Les radiations UV ont une action inhibitrice sur le système immunitaire en induisant la suppression de l’hypersensibilité retardée (HSR) et la tolérance des cancers cutanés photo-induits. Par ailleurs, l’exposition aux UV induit la libération de différentes cytokines (interleukine 10, TNF, prostaglandines…) intervenant dans la photo-immunosuppression. l’acide cis-urocanique absorbe les UVB et s’isomérise en acide trans-urocanique aux propriétés immunosuppressives. Cette dépression est réversible et sa restauration nécessite 3 semaines environ. Ce phénomène n'est reconnu que depuis quelques années, et permet de comprendre un certain nombre de pathologies

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estivales (herpès, pityriasis versicolor, impétigo, etc.). La tolérance cutanée intervient également dans la promotion tumorale à long terme. ^{(54, 55)}

Cet effet immunosuppresseur est à l’origine de l’utilisation des UV en thérapeutique selon la technique de la photothérapie. Chez la souris, la greffe de tumeurs induites par des expositions UVB, à des animaux receveurs normaux syngéniques est rejetée mais la greffe de ces tumeurs à des animaux syngéniques prétraités par des UVB à doses infracancérigènes se développe. Ces constatations sont en faveur du rôle des UV dans la carcinogenèse cutanée⁽⁵⁴⁾.

Activité de l’ODC :

Un autre mécanisme de la photocarcinogenèse implique l’ornithine décarboxylase (ODC). C’est une enzyme participant à la biosynthèse des polyamines putrescine, spermine et spermidine. L’activité de l’ODC est augmentée lors de la prolifération cellulaire ou tissulaire. Elle est également accrue après une irradiation par les UVB de manière dose-dépendante alors qu’elle n’est pas modifiée après une irradiation UVA. Elle est détectable 2 h après l’irradiation, devient maximale après 28 h et diminue 48 h après l’irradiation. L’ODC agit au moment de la promotion et au cours de la progression néoplasique. Son activité peut être freinée par l’application d’anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, ainsi que par des inhibiteurs de la synthèse des protéines et de l’ARN. L’apparition des tumeurs induites par UVB pourrait être combattue par application d’indométhacine ou d’acétonide de triamcinolone qui inhibent l’induction d’activité de l’ODC. ^(56,57)

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V)

Effet biologique des radiations solaires sur l œil :

Chez l’adulte, tous les rayons UV-C et la plupart des rayons UV-B sont absorbés par la cornée de l’œil. Les rayons UV-A traversent la cornée et sont absorbés par le cristallin. Les rayons visibles et des rayons infrarouges atteignent la rétine (fig.26). La transmission des milieux oculaires change tout au long de la vie : l’œil du nouveau né et de l’enfant est particulièrement vulnérable aux UV avec une fenêtre étroite de transmission vers 320 nm qui se ferme vers l’âge de 10 ans. La transmission de la lumière bleue (400-500 nm) passe également de 60-80% chez l’enfant à 20% au delà de 60 ans. Il est donc important de protéger les yeux dès le plus jeune âge. ⁽⁵⁹⁾

Fig.26 ⁽¹⁷⁾

V-1) Les risques aigu des UV et de la lumière visible sur l’oïl :