Les lymphocytes TH2 au cœur de l’atopie et des maladies allergiques

4.3.1. LTH2 et IgE

Les signaux nécessaires pour la commutation isotypique des lymphocytes B mais de façon plus générale pour leur activation complète sont fournis pour les lymphocytes T CD4 et dépendent à la fois de médiateurs solubles et d’interactions cellulaires. Ce processus appelé reconnaissance liée implique que pour qu’un LB puisse produire des Ac spécifiques d’un antigène donné, une cellule T CD4 spécifique du même antigène est été au préalable activée. Quand un LB naïf reconnaît un antigène via son BCR (IgM membranaire), l’antigène est internalisé puis présenté sous forme peptidique par les molécules de CMH II aux lymphocytes auxiliaires. L’interaction avec un lymphocyte T CD4 de même spécificité conduit à la mise en place d’une synapse immunologique facilitant les contacts moléculaires entre des protéines membranaires et la sécrétion polarisée de cytokines vers la cellule cible. Comme vu

précédemment, les cytokines nécessaires dans la production des IgE sont l’IL-4 et l’IL-13 qui sont les cytokines signatures des lymphocytes TH2 (LTH2), ces cellules expriment également

CD154 et sont donc parfaitement qualifiées pour induire la commutation isotypique vers les IgE. De façon cohérente, des polymorphismes dans les molécules GATA3, le facteur de différentiation clé qui permet la génération des LTH2, ont été associés au développement de

l’asthme et au niveau sérique des IgE (Pykalainen et al., 2005).

4.3.2. Lymphocytes TH2 et phase tardive des réactions allergiques

Si les cellules TH2 sont impliquées dans l’état atopique, elles jouent également un rôle

critique au cours du développement des maladies allergiques. Suite à la réaction d’hypersensibilité immédiate, des LTH2 sont recrutés au site inflammatoire. Les cytokines

qu’ils produisent permettent le recrutement et l’activation de cellules effectrices que sont les éosinophiles ; elles agissent également sur les cellules résidantes des tissus cibles. Ainsi, l’IL- 13 agit sur les kératinocytes pour induire l’expression de la metalloprotéinase MMP-9. Un des substrats principaux de cette enzyme est le collagène de type IV exprimé dans la membrane basale de l’épiderme. Dans des travaux réalisés in vitro sur des membranes basales équivalentes, l’expression de MMP-9 est capable d’induire la dégradation du collagène IV et augmente la perméabilité de la membrane aux lymphocytes T (Purwar et al., 2008). Ce mécanisme pourrait avoir un rôle physiopathologique important dans la dermatite atopique en favorisant la migration des leukocytes dans l’épiderme. Dans des modèles d’asthmes expérimentaux générés chez la souris, il a été montré que l’IL-13 est importante dans la production de mucus. En effet, la neutralisation spécifique de cette cytokine par des anticorps anti-IL-13 ou des récepteurs solubles diminue très significativement cette production ainsi que l’hyperréactivité bronchique (Grunig et al., 1998) (Wills-Karp et al., 1998).

L’IL-5 est cruciale dans la biologie des éosinophiles. Elle régule non seulement la prolifération, la différentiation et l’activation des éosinophiles, elle fournit également un signal de mobilisation rapide des éosinophiles à partir de la moelle osseuse (Dent et al., 1990) (Foster et al., 1996). Les souris déficientes en IL-5 présentent une réduction de l’éosinophilie bronchoalvéolaire suite à l’induction d’un modèle d’asthme, associée à une diminution de l’hyperréactivité bronchique.

4.3.3. Rôle des cellules dendritiques dans la différentiation TH2

Les cellules dendritiques sont des acteurs essentiels de l'activation lymphocytaire T et de nombreuses évidences pointent leur rôle dans le développement des maladies allergiques.

Suite à la rencontre avec l'allergène, les cellules dendritiques capturent, apprêtent et transportent l'allergène aux nœuds lymphatiques drainant où il est présenté aux lymphocytes CD4 naïfs. L'état d'activation conditionne la différentiation des cellules T, les rendant soit anergiques soit effectrices. Dans des conditions normales la capture de l'allergène à travers la barrière épithéliale ne suffit pas à rendre les cellules dendritiques capable d'activer les cellules T naïves, un signal de danger supplémentaire est nécessaire à leur pleine maturation et à la levée de la tolérance (Eisenbarth et al., 2002). Ces signaux de danger proviennent des pathogènes de l'environnement ou dérivent indirectement de ceux-ci. C'est le cas du LPS, composant de la paroi bactérienne Gram négative, ubiquitaire dans l'environnement, y compris dans la poussière à l'intérieur des habitations. La force du signal de danger semble être particulièrement importante dans l'induction des réponses TH2. Ainsi, dans un modèle

d'asthme expérimental chez la souris, l'inhalation d'ovalbumine en présence de faibles doses de LPS (100ng) favorise la différentiation des LTH2 en induisant la maturation des cellules

dendritiques en l'absence de production d'IL-12. A l'inverse l'inhalation du même allergène en présence de fortes doses de LPS (1µg) favorise une réponse TH1 protectrice (Eisenbarth et al.,

2002) (Piggott et al., 2005).

Plusieurs travaux ont récemment souligné le rôle de l'épithélium dans le recrutement et l'activation des cellules dendritiques conduisant à la mise en place de la réponse TH2. Une

avancée majeure a été réalisée avec l'identification du rôle de l’hormone TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) dans l'épithélium. TSLP a été initialement identifiée comme un facteur de croissance dans le surnageant de lignée cellulaires stromales thymiques (Friend et al., 1994). L'expression de TSLP dans les corpuscules de Hassal du thymus est associée à la génération de cellules régulatrices chez l'homme (Watanabe et al., 2005). En périphérie, l'ARNm de TSLP est exprimé par les kératinocytes de la peau et des poumons, par les cellules épithéliales des bronches et les cellules des muscles lisses mais la protéine n'est pas détectable par immunohistochimie dans la peau de patients normaux ni dans des zones de peau normales de patients souffrant de dermatite atopique. En revanche, la protéine est largement exprimée dans les lésions cutanées de DA (Soumelis et al., 2002). De façon similaire, TSLP est exprimé dans l'épithélium bronchique de patients asthmatiques (Ying et al., 2005). Parmi ses multiples fonctions TSLP a la capacité d'activer de façon très particulière les cellules dendritiques: elle induit une forte expression des molécules de CMH et de co-stimulation, mais pas la production d'IL-12. Ces caractéristiques font des cellules dendritiques activées par TSLP (TSLP-DC) des inducteurs extrêmement efficaces de la différentiation TH2.

Classiquement, les cellules TH2 sont décrites pour produire de l'IL-4, 5, 9 et 13 mais

peu ou pas de TNF-!. Quand des cellules T naïves sont stimulées in vitro par des TSLP-DC,

elles expriment les cytokines "classiques" TH2 mais aussi de fortes quantités de TNF-!

(Soumelis et al., 2002). Les cellules ainsi différentiées sont appelées TH2 inflammatoires. De

façon importante, le TNF-! est impliqué dans l'asthme et certains haplotypes associés a une

augmentation de la sécrétion de TNF-! sont aussi associés à une plus grande susceptibilité à

l'asthme (Moffatt and Cookson, 1997). Il est donc probable que les cellules impliquées dans les maladies allergiques soient plus de phénotype TH2 inflammatoire que de phénotype TH2

conventionnel.