Les lymphocytes T CD4+

La stimulation antigénique d'un LT CD4+ naïf en périphérie va dans un premier temps entraîner sa différenciation en LT auxiliaire non polarisé (Th0), capable de sécréter des cytokines ayant des effets variés telles l'IL-2, l'IFN-γ, l'IL-13 et

Figure 23 : Rôle des lymphocytes T CD4+ dans la modulation des réponses immunes

l'IL-4. Ces lymphocytes Th0 pourront ensuite se différencier en cellules Th1 ou Th2, définies selon le profil de cytokines qu’elles sécrètent. Les lymphocytes Th1 (IL-2, IFN-γ) sont les principaux acteurs de l'immunité à médiation cellulaire et entraînent une réaction inflammatoire concomitante, notamment en raison de la production des cytokines telles l'IFN-γ et le TNF. Ils jouent un rôle majeur dans les réponses anti- tumorales en favorisant l'activation des CTL et participent aux réactions de rejet de greffes. Les lymphocytes Th2 sécrètent majoritairement de l'IL-4 et de l'IL-13 et sont essentiels dans la réponse immune à médiation humorale. Bien que ces cellules soient décrites comme majoritairement impliquées dans l’allergie et la réponse anti- parasitaire, des études en modèle murin ont montré qu’elles pouvaient toutefois contribuer à l’induction de réponses anti-tumorales (Dobrzanski et al., 2004).

Les fonctions des cellules T CD4+ dans l’immunité anti-tumorale sont nombreuses (Figure 23). Elles permettent notamment l’initiation de la réponse immune, le maintien des fonctions et de la prolifération des cellules T CD8+ mais aussi une inhibition directe de la croissance des tumeurs. Cependant, ces fonctions nécessitent une activation préalable de ces lymphocytes via la présentation des Ag tumoraux.

2.1.1. La présentation des antigènes tumoraux aux lymphocytes T CD4+

Comme décrits auparavant, les Ag tumoraux sont présentés aux LT CD4+ sous forme peptidique associés aux molécules HLA-II présentes sur les DC. Les Ag tumoraux captés par les DC peuvent être des protéines sécrétées ou des protéines libérées dans le milieu après destruction de cellules tumorales. Cette présentation est nécessaire à l’initiation de l’activation des LT CD4+.

Les LT CD4+ peuvent également reconnaître directement les peptides antigéniques présentés par les cellules tumorales elles mêmes, lorsqu’elles expriment des molécules HLA-II. Cette voie de présentation est appelée “la voie de présentation endogène des molécules HLA-II” (Voire chapitre2.C.4.). Dans ce cas de figure, les cellules tumorales jouent elles-mêmes le rôle de CPA. Cependant, le mécanisme de cette voie de présentation n’est pas encore clair. Il reste notamment à déterminer où a lieu le chargement des peptides dérivés des protéines cytosoliques. Récemment on a montré que des peptides cytosoliques peuvent être présentés par les molécules HLA- II par le mécanisme de l’autophagie. De plus, la plupart des cellules tumorales expriment peu de molécules HLA-II, et ne possèdent à priori pas de molécules de co- stimulation (ou ces molécules ne sont pas encore décrites). En conséquence, l’activation de cellules T CD4+ reste difficile par cette voie de présentation.

2.1.2. L’initiation de la réponse immune anti-tumorale

La plupart des tumeurs se développent dans un contexte non inflammatoire. L’activation des LT CD8+ naïfs est initiée par les cellules T CD4+ spécifiques préalablement activées après leur rencontre avec les CPA.

Le rôle des cellules T CD4+ dans l’induction de la réponse immune a été extensivement démontrée, soit dans des modèles de souris knock-out pour le gène CD4, soit par la méthode de déplétion des cellules T CD4+ avec les Ac anti-CD4 (Hung et al., 1998). Depuis les années 90, il a été découvert que l’interaction entre la molécule CD40 exprimée par les CPA et leur ligand CD40L (CD154) exprimé par les cellules T CD4+ contribue à l’induction d’une immunité anti-tumorale protectrice (Mackey et al., 1998). De plus, cette interaction joue un rôle crucial dans l’initiation et l’activation des cellules T CD8+ (Bennett et al., 1998), en favorisant l’activation des LT CD4+ d’une part, mais aussi celle des DC d’autre part, ces dernières devenant compétentes pour initier à leur tour l’activation des cellules T CD8+ par la voie HLA- I (Bennett et al., 1998).

2.1.3. Le maintien de la prolifération et de la fonction effectrice des CTL

Les LT CD4+ sont aussi essentiels dans le maintien de la prolifération et des fonctions effectrices des CTL via la sécrétion des cytokines telles l’IL-2. L’IL-2 participe à la différenciation et à la survie des CTL, contribue à leur protection contre l’apoptose et l’anergie, maintien leur capacité cytotoxique et supporte la production d’autres cytokines (Rosenberg et al., 1998b). Les LT CD4+ peuvent également activer directement les CTL. En effet, la cytotoxicité des CTL peut être augmentée via des molécules de costimulation (telles CD27, CD134) ou de présentation (HLA-II), présentes sur les LT CD4+ (Giuntoli et al., 2002). D’autres études ont démontré que les LT CD4+ non seulement arrivent à maintenir le nombre des LT CD8+, ou à réactiver des CTL mémoires (Gao et al., 2002), mais aussi modulent l’environnement tumoral pour favoriser l’infiltration des CTL au site tumoral (Marzo et al., 2000).

2.1.4. L’inhibition de la croissance tumorale en l’absence des lymphocytes T CD8+

Les LT CD4+ peuvent aussi éradiquer les cellules tumorales en recrutant et en activant des cellules effectrices comme les macrophages et les polynucléaires éosinophiles (Mattes et al., 2003). Dans l’inhibition de la croissance de tumeurs, le rôle pivot des LT CD4+ a été démontré par différentes approches expérimentales. D’une part, en l’absence de LT CD8+, de LB et de cellules NK, les LT CD4+ peuvent parvenir à inhiber la prolifération des cellules tumorales in vivo, voire les lyser, comme démontré in vitro dans des modèles murins (Flynn and Stockinger, 2003;

Lundin et al., 2003). D’autre part, chez la souris knock-out pour le gène CD4 la croissance de la tumeur est incontrôlée (Hung et al., 1998).

Les LT CD4+ peuvent également être cytotoxiques via principalement l’activation des voies FAS et TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) (Thomas and Hersey, 1998). Cependant, des activations de la voie perforine/granzyme ont également été rapportés (Echchakir et al., 2000).

La production de cytokines, comme l’IFN-γ, par les LT CD4+, permet un contrôle anti-tumoral en détruisant notamment la vascularisation tumorale (Qin and Blankenstein, 2000). Ainsi, l’équipe de JY Niederkorn a découvert dans un modèle de tumeur intra-oculaire que l’IFN-γ sécrété par les LT CD4+ est indispensable à leur activité lytique envers les cellules tumorales via la voie TRAIL (Wang et al., 2003).

En conclusion générale, les LT CD4+ peuvent lutter contre le développement tumoral selon divers mécanismes. Ils participent à l’activation des LT CD8+ (CD40L/CD40), sécrètent des cytokines pour maintenir la fonction et la prolifération des CTL, et inhibent la croissance de tumeurs de manière directe ou indirecte (Wang et al., 2001).