Les différences de spécificité de liaison des molécules HLA de classe II

Des différences de spécificité de liaison sont observées entre des molécules d’une même série (allèles différents) mais aussi entre séries comme l’ont décrit Raddrizzani et al. en comparant les molécules HLA-DR et HLA-DQ (Raddrizzani et al., 1997).

Pour les molécules HLA-DR, les acides aminés polymorphes sont principalement localisés sur les deux premiers brins β du feuillet β1 et sur la première moitié de l’hélice α de ce même domaine. Dix-huit résidus polymorphes

Tableau 4 : Motifs de liaison des molécules HLA-DR

Les résidus des molécules HLA localisés dans les poches P1 (β86), P4 (β71) et P6 (β11) sont indiqués pour chacune des molécules HLA-DR. Les acides aminés des peptides ligands impliqués dans ces deux poches sont encadrés en rouge.

P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9

DRB1*0101 YFW LAIV AGS

LIMV MNQ TP DRB1*0401 YFW ILVA LIMV DE NST no RK Q DRB1*1101 YFW LVMAF RKH AG LIMV Y SP

DRB1*0701 YFW DEHK VIL

LIMV NQRS YF TY P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 DRB1*0301 LIF D KRTV MV DRB1*1301 LIF LVMA RK MV WY

DRB1*1501 LIF FYI ILV

MV MF

Motifs de liaison des molécules HLA-DR avec une glycine en position β86

participent directement à l’architecture des poches du sillon qui accommodent les chaînes latérales du peptide ligand. Ils en déterminent les caractéristiques physico- chimiques. Certains de ces résidus ont à eux seuls un effet drastique sur la spécificité de liaison (Tableau 4). Ainsi, la taille de la poche P1 est sous le contrôle du résidu dimorphique β86 (glycine/valine) (Davenport et al., 1995). Lorsqu’il y a une glycine à cette position, la poche accepte les chaînes latérales de gros résidus aromatiques (tyrosine et tryptophane) (motif DRB1*0101, DRB1*0401, DRB1*1101 et DRB1*0701). Ces molécules HLA-DR partagent donc un motif de liaison commun au niveau de la poche P1 qui est très impliquée dans la liaison des peptides. Au contraire, lorsque le résidu β86 est une valine (motif DRB1*0301, DRB1*01301 et DRB1*1501) la poche P1 accepte plutôt des résidus aliphatiques. Pour ces molécules, l’influence de la poche P1 est moindre quand à leur spécificité de liaison. D’autres résidus polymorphes présents dans d’autres poches interviennent. Au niveau de la poche P4, la liaison d’un résidu chargé négativement est favorisée par la présence d’un résidu avec une charge positive en position β74 (DRB1*0301). Au contraire, un résidu apolaire comme une alanine à cette position favorise la liaison d’un résidu aromatique (DRB1*1501) (Ghosh et al., 1995). Pour sa part, la nature du résidu β11 contrôle lui la taille et la polarité de la poche P6 (Hammer et al., 1993). Une sérine à cette position favorise la liaison de résidus chargés positivement tel que l’arginine ou la lysine (DRB1*0301, DRB1*01301 et DRB1*1101).

Cependant, c’est principalement une combinaison de résidus polymorphes qui contrôle la spécificité de liaison de chaque poche. Ainsi, pour chaque poche d’une molécule HLA-II donnée, des acides aminés pouvant s’y accommoder ou étant strictement incompatibles, définissent des motifs de liaison qui caractérisent sa spécificité de liaison.

Les spécificités de liaison des molécules HLA-DQ sont différentes de celles des molécules HLA-DR. Par exemple, aucun résidu polymorphe de la poche P1 ne détermine de motif de liaison. De plus, l’équipe de Raddrizzani a montré en 1997 que les molécules HLA-DQ sont moins dépendantes que les molécules HLA-DR de l’interaction avec les chaînes latérales des peptides (Raddrizzani et al., 1997). Les molécules HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*0201 et HLA-DQA1*0302/HLA- DQB1*0301 ont des motifs de liaison principalement composés de résidus inhibiteurs, avec une exception pour le résidu d’ancrage chargé négativement dans la poche P9 (Hammer et al., 1997). Les molécules HLA-DQA1*0301/ HLA-DQB1*0301 ont pour principale caractéristique la capacité d’accommoder deux résidus petits et/ou hydrophobes dans les poches P3 et P5 (Sidney et al., 1994).

Les protéines HLA-DP possèdent également des caractéristiques de liaison qui sont différentes de celles de HLA-DR, même si elles suivent des principes similaires. Comme pour les molécules HLA-DR, les résidus polymorphes impliqués dans le site de liaison du peptide sont principalement portés par la chaîne

β

Tableau 5 : Motifs de liaison des molécules HLA-DP2, DP4 et DP9

Les résidus des molécules HLA localisés dans les poches P1 (β86) et P6 (β11) sont indiqués pour chacune des trois molécules HLA-DP. Les acides aminés des peptides ligands impliqués dans ces deux poches sont encadrés en rouge. DP2 et DP4, qui possèdent les mêmes acides aminés en β86 et en β11 ont des motifs de liaison très proches à l’inverse de DP9 qui a des résidus de nature différente à ces deux positions. Ces observations soulignent l’importance des poches P1 et P6 dans la liaison des peptides aux molécules HLA-DP et l’existence de supertypes de liaison regroupant plusieurs allèles DP partageant une large part de leur répertoire de peptides ligands.

Dix positions polymorphes participent à l’architecture des poches qui accommodent les chaînes latérales du peptide ligand et en déterminent les caractéristiques physico- chimiques. Comme montré dans le Tableau 5, les poches P1 et P6 semblent être les plus impliquées dans la liaison des peptides. P1 et P6 ne contiennent que deux positions polymorphes β86 et β11 qui sont dimorphiques : β86 est soit une glycine soit un aspartate ; β11 est soit une glycine soit une leucine. Les molécules possédant une glycine en position β86 acceptent dans leur poche P1 de gros résidus aromatiques (DP2 et DP4), contrairement à celles pourvues d’un aspartate (DP9) qui y accommodent des résidus basiques. La chaîne latérale du résidu polymorphe β11 est, quant à elle, impliquée dans le contrôle de la taille et de la polarité de la poche P6. Selon le résidu qu’elle possédera à cette position la molécule accommodera soit un gros résidu hydrophobe en présence d’une glycine (DP4) soit un acide aminé aliphatique ou de petite taille si la poche est encombrée par la chaîne latérale de la leucine (DP9).

En conséquence, les acides aminés interagissant dans les poches P1 et P6 sont contrôlés par des combinaisons limitées d’acides aminés. Les deux molécules HLA- DP4 (HLA-DPB1*0401 et HLA-DPB1*0402) ne diffèrent que par trois acides aminés engagés dans la poche P9 mais qui n’influencent pas la sélection de la chaîne latérale de l’acide aminé qui se fixe dans cette poche. Par conséquent, ces deux molécules partagent un motif de liaison très similaire. HLA-DPB1*0201 et HLA-DPB1*0402 ne diffèrent que par un acide aminé impliqué dans la poche P4, ce qui n’influence pas le motif contrôlé par les poches P1 et P6. Ces molécules devraient avoir un répertoire de peptides largement partagé et former un supertype de molécules de HLA-II comme suggéré par Castelli et al. (Castelli et al., 2002). Par contre, HLA-DP9 appartient à un autre supertype parce qu’un résidu positivement chargé et un petit résidu hydrophobe servent de résidu d’ancrage dans les poches P1 et P6. En conséquence, Castelli et al. proposent que les molécules HLA-DP sont distribuées en trois supertypes majeurs définis par trois combinaisons d’acide aminé : βG11 βG86, βG11

βD86, et βL11 βD86 (Castelli et al., 2002).