Les lipoprotéines de basse densité (LDL)

2.1.2.1 Structure et fonctions des LDL

Les LDL sont les produits finaux issus des IDL et les petites lipoprotéines riches en cholestérol. Ils représentent la dernière classe de la cascade des lipoprotéines contenant l’apo B- 100 [239,241]. Pour chaque molécule d'apo B-100 est associée des lipides de surface (cholestérol non estérifié et phospholipides) et des lipides internes (esters de cholestérol et triglycérides) (figure 2-3).

Figure 2-3 : Représentation graphique de la composition d'une particule de LDL. Source : https://sbyireview.com/2016/07/26/low-density-lipoproteins-may-affect- cognitive-function/

Par ailleurs, une grande portion des LDL retourne au foie via le récepteur des LDL (LDLR) grâce à l’ApoB100. Cependant, le rôle principal des LDL est de transporter le cholestérol du foie aux tissus périphériques. Ce processus est essentiel à la formation des membranes cellulaires et/ou les hormones sexuelles [236]. Il a également été démontré que les LDL constituent une classe hétérogène de lipoprotéines qui varient selon leur densité, leur taille et leur composition. Ces paramètres avaient une influence sur le risque de maladies cardio-vasculaires (MCV) [243-246]. Même si toutes les LDL sont athérogènes, les LDL petites et denses seraient plus facilement

internalisées dans l'espace sous-endothélial [247]. Ces lipoprotéines sont, par la suite, retenues par les protéoglycanes et elles subissent une oxydation, ce qui augmente leur risque athérothrombotiques [247]. Enfin, il a été récemment démontré que le score de risque génétique, qui tient en compte plusieurs variant génétique et qui détermine les niveaux des LDLs, est associé au développement du RAC [39].

2.1.2.2 Phénotype des LDLpetites et denses: rôle dans le RAC

Dans plusieurs études, le phénotype hautement athérogène des particules de LDL petites et denses a été associé au risque cardiovasculaire [243-246].

En premier lieu, l’étude « Cardiovascular Heart Study » (CHS) a rapporté que le niveau de LDL- cholestérol était un indicateur indépendant de la présence de sclérose ou de sténose valvulaire aortique [34]. Des études rétrospectives ont également démontré que les personnes souffrant du RAC ont des taux de cholestérol et de LDL plus élevés [248, 211]. En revanche, la preuve incontestable que l’infiltration de LDL est un processus actif dans le développement du RAC a été apportée par Otto et ses collaborateurs. Ces constatations ont été confirmées par l’équipe d’O’Brien qui ont révélé la présence de différents types d’apolipoprotéines dans les VA [86]. À l’état normal, apo(a) et ApoB ne sont pas retrouvés dans les valves saines. Cependant, O’Brien et al. ont observé ces apolipoprotéines au niveau extracellulaire dans les lésions de VA calcifiées et plus spécifiquement dans la couche de fibrosa. En outre, d’autres travaux faits sur des VA calcifiées chez des patients ayant subi un RVA ont révélé une colocalisation de LDLs oxydés (Ox- LDLs) et d’ApoB dans le même tissu, confirmant ainsi les trouvailles d’O’Brien et son équipe [87].

En second lieu, de nombreuses études épidémiologiques ont souligné que LDL est un facteur de risque pour le développement du RAC [34]. Par ailleurs, une étude rétrospective chez des patients a examiné le lien entre le bilan lipidique et la progression du RAC. Cette étude a démontré qu’il y a une association entre un niveau élevé de LDL, un faible niveau de HDL et un ratio élevé du Cholestérol/HDL avec une progression plus rapide du RAC [249]. Ainsi, dans le RAC, l’accumulation des Ox-LDLs a un rôle particulièrement important à jouer, notamment dans la promotion de l’inflammation et la minéralisation de la VA. En effet, les Ox-LDLs ont été rapportés pour agir comme un signal de danger qui initiera les mécanismes physiopathologiques du RAC [250] (Figure 2-4). Tout d’abord, il a été démontré que les LDLs subissent facilement une oxydation et se transforment en Ox-LDLs [251]. En outre, des études sur des CIVs isolées ont montré que les Ox-LDLs agissent comme des inducteurs de la minéralisation [252]. Notre groupe

de recherche a démontré que dans des VA calcifiées, les proportions plasmatiques de LDL petite et dense sont associées avec des niveaux élevés en Ox-LDLs [83]. Ainsi, le niveau d’oxydation des LDLs au sein du tissu valvulaire est associé avec l’infiltration des cellules inflammatoires et à une sévérité plus importante du RAC [83]. Mohty et al. ont aussi démontré que la petite taille des LDL est associée à des hauts niveaux d’Ox-LDLs, et est liée à une progression rapide du RAC [83]. De surcroit, le niveau élevé de LDL petite et dense chez les patients atteints du syndrome métabolique (SM) était associé à un taux de progression rapide du RAC dans ce groupe de patients [89,90]. De façon intéressante, l’analyse de valves explantées lors d’un RVA a montré que les VA calcifiées sont infiltrés par une quantité très élevés de LDL oxydés [84]. De même, le niveau d’Ox- LDL sanguin a également été associé de façon positive à l’inflammation et à un degré de remodelage fibrocalcique sévère de la VA. Ceci suggère que l’accumulation des Ox-LDLs est associée au processus inflammatoire, à l’activité ostéoblastique, à la minéralisation et à la fibrose du tissu valvulaire [84,86,150,253]. En 2001, Pohle et al. ont également montré que les patients souffrant d’hypercholestérolémie (LDL > 130 mg/dL) avaient une progression plus rapide de score calcique de la VA. En effet, ils ont pu montrer que le taux de LDL influence le degré de la progression de la maladie valvulaire indépendamment des facteurs de risques traditionnels [254]. En dernier lieu, il a été bien démontré qu’une fois incorporés dans les tissus, les LDLs peuvent subir une oxydation [255]. Cette oxydation des lipides induit l’expression des molécules d’adhésion telles que VCAM-1, ICAM-1 et MCP-1[256,257]. Ce processus favorise, à son tour, le recrutement de monocytes dans les valves et leur activation en macrophages [256,257] (Figure 2-4). À leur tour, les macrophages activés par les Ox-LDLs, sécrètent plusieurs cytokines inflammatoires telles que le TNF-α, IL1-β et RANKL. Ces dernières induisent la différenciation ostéoblastique des CIVs et favorisent ainsi la minéralisation de la VA [130]. En effet, en accumulant des Ox-LDLs (par endocytose), les macrophages peuvent se transformer en cellules spumeuses qui amplifient aussi les processus pro-inflammatoires dans la VA [119] (Figure 2-4). Le stade oxydé des LDLs est donc un facteur important qui joue un rôle crucial dans le recrutement des cellules inflammatoires, et dans l’activation des macrophages en cellules spumeuses.

Figure 2-4 : Shémas représentant les mécanismes pathobiologiques par lesquelles les LDL oxydées favorisent la progression du RAC. Tiré de Benoit J. Arsenault et al. 2017.

Source : DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2017.09.016.