Deux ligands : Gas6 et la protéine S

Deux ligands ont été identifiés pour les récepteurs TAM : les protéines dépendantes de la vitamine K, Gas6 pour Growth arrest-specific gene 6, et un facteur anti-coagulant la protéine S Gas6 a été découvert parmi d’autres gènes, en 1988 et nommé en référence à sa production par des cellules en phase quiescente du cycle cellulaire (Schneider et al., 1988). Il a ensuite été analysé, en 1993, par l’équipe de Manfioletti (Manfioletti et al., 1993) et, deux ans après, le gène Gas6 humain a été identifié sur le chromosome 13q34 par la technologie

similarité comprenant des motifs structuraux contenant la partie amine gamma-carboxylée terminale (Gla domaine), quatre répétitions en tandem des domaines EGF-like et un domaine carboxy-terminal similaire à la sex hormone-binding globulin, SHBG) (Manfioletti et al., 1993). Cependant, contrairement à la protéine S, Gas6 ne possède pas le site de clivage de la thrombine, site typique des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K.

En 1995, Gas6 a été identifié comme ligand pour Axl (Stitt et al., 1995; Varnum et al., 1995), alors que la protéine S a été décrite comme ligand pour Tyro-3 (Stitt et al., 1995). Bien que plusieurs études aient montré que Gas6 pouvait lier et activer les trois membres de la famille des récepteurs TAM, cette théorie n’a pas été validée pour la protéine S, et cela a été le sujet d’un grand débat (Chen et al., 1997; Godowski et al., 1995; Mark et al., 1996; Nagata et al., 1996; Ohashi et al., 1995). Il a été montré que les protéines S d’origine humaine et bovine sont capables d’activer Tyro-3 murin (Nyberg et al., 1997; Stitt et al., 1995), alors que la protéine S humaine, même à forte concentration, n’active pas Tyro-3 humain (Godowski et al., 1995; Ohashi et al., 1995). Prasad et al. ont récemment démontré que la Protéine S murine liait et activait les récepteurs murins Mer endogène et Tyro-3 exprimé d’une manière hétérologue (Prasad et al., 2006). Il n’y a pas d’évidence que la protéine S puisse activer Axl. D’autre part, l’affinité de liaison de Gas6 pour chacun des trois récepteurs a été évaluée, et il est montré que la liaison de Gas6 à Axl (constante d’association Ka : 16.8 +/- 0.3 s-1.M-1. 104) est plus rapide que celle observée avec Tyro-3 (Ka : 6.5 +/- 0.5 s-1.M-1. 104) et Mer (Ka : 6.1 +/- 0.6 s-1.M-1. 104). De plus, les taux de dissociation de Gas6 des récepteurs Axl et Tyro-3 étaient similaires avec des constantes de dissociation (Kd) de 2.7 +/- 0.1 s-1. 104 et 2.4 +/- 1.2 s-1. 104 respectivement, alors qu’il est plus élevé dans le cas de Mer (Kd : 5.9 +/- 1.7 s-1. 104 ) (Chen et al., 1997; Fisher et al., 2005).

Malgré leur similarité au niveau de la structure protéique, la protéine S et Gas6 exercent des fonctions différentes du fait notamment de leurs profils d’expression tissulaire différents. La protéine S est synthétisée principalement par les hépatocytes, mais également par les cellules endothéliales, les mégacaryocytes, voire le cerveau et les cellules de Leydig. Sa concentration plasmatique est de 25 mg/L.

Gas6 est exprimée dans les cellules différenciées de la plupart des organes, en particulier les cellules endothéliales, les cellules vasculaires musculaires lisses (CVMLs) et les neurones (Manfioletti et al., 1993; Prieto et al., 1999). En général, Gas6 n’est pas détecté dans le plasma sanguin, les macrophages, les basophiles, les neutrophiles ou les lymphocytes périphériques. Dans des conditions pathologiques, Gas6 est surexprimé au niveau des sites d’inflammation, des blessures des vaisseaux et dans les cellules vasculaires musculaires lisses

des plaques athérosclérotiques (Luttun and Carmeliet, 2001; Melaragno et al., 1998). Peu après sa découverte, Gas6 a été décrit comme facteur de croissance capable de protéger différents types cellulaires contre l’apoptose (Nakano et al., 1995). Les modèles murins dans lesquels le gène Gas6 a été invalidé ont permis de mettre en évidence l’importance de son rôle dans la thrombose (Angelillo-Scherrer et al., 2001). Ces souris mutantes sont protégées contre la thrombose artérielle et veineuse sans risque hémorragique accru. Le mécanisme anti- thrombotique de la déficience en Gas6 semble être lié d’une part à un défaut d’agrégation et de sécrétion plaquettaire et Gas6 semble agir comme un amplificateur de la réponse des plaquettes à leurs agonistes, de manière autocrine en étant sécrété à partir des granules lors de l’activation plaquettaire initiale.

Gas6 est également impliqué dans la survie et la prolifération cellulaire de nombreux types cellulaires tels que les cellules endothéliales (O'Donnell et al., 1999), les cellules musculaires lisses des vaisseaux (Nakano et al., 1995; Nakano et al., 1996), les cellules mésangiales (Yanagita et al., 2001), les ostéoclastes (Katagiri et al., 2001), les chondrocytes (Loeser et al., 1997), les cellules de Schwann (Li et al., 1996), les cellules épithéliales (Hall et al., 2001), les fibroblastes NIH3T3 (Goruppi et al., 1996; Goruppi et al., 1997) et les fibroblastes cardiaques (Stenhoff et al., 2004).

Il y a quelques années, le groupe de Goruppi a montré que la signalisation de Gas6/Axl stabilisait, dans la lignée d’adénocarcinome mammaire C57MG, une forme transcriptionnelle active de la -caténine (Goruppi et al., 2001). La surexpression des deux protéines Gas6 et Axl a aussi été retrouvée dans une série de carcinomes mammaires (Berclaz et al., 2001). Dans des lignées de cancer du sein, l’expression de Gas6 semble être induite par la progestérone via son récepteur (PRB) (Richer et al., 2002). Plus récemment, sur 49 échantillons de carcinomes mammaires primaires, l’expression de Gas6 a été retrouvée associée à celle du récepteur de la progestérone et corrélée aux marqueurs de pronostic favorable comme une petite taille des tumeurs et l’absence d’envahissement lymphatique (Mc et al., 2008).

La surexpression de Gas6 et Axl a été retrouvée dans les carcinomes d’ovaire, de l’endomètre et de la prostate, tumeurs hormono-dépendantes ((Sainaghi et al., 2005; Sun et al., 2003). Dans les léiomyomes utérins, il est suggéré que Axl et Gas6 stimulent la croissance de ces tumeurs. L’expression de Tyro-3, analysée au niveau ARNm et protéique, semble être plus faible que celle d’Axl sur tous les échantillons analysés. Les niveaux de Gas6 et d’Axl étaient significativement plus élevés dans les léiomyomes utérins que dans le myomètre utérin

altération significative durant le cycle menstruel n’a été détectée en présence de l’expression de Gas6 et de Axl dans le myomètre normal ainsi que dans le léiomyome utérin (Sun et al., 2002).