Les événements génétiques contribuant à l’oncogenèse des sarcomes sont multiples : 1) translocations, 2) mutations de RTKs, 3) perte de gènes suppresseurs de tumeurs, 4) amplifications géniques.
Au moins trois types de protéines vont jouer un rôle oncogénique dans ce contexte : les facteurs de transcription aberrants, les facteurs de croissance et les RTKs constitutivement actifs.
4.1 Les facteurs de transcription anormaux induisent
l’expression de récepteurs et de ligands
Les rhabdomyosarcomes alvéolaires, tumeurs malignes musculaires agressives de l’enfant, présentent deux translocations chromosomiques t(2 ;13)(q35 ;q14) fréquentes (Davis et al., 1994; Galili et al., 1993), et d’une translocation moins commune t(1 ;13) (Davis et al., 1994). Dans les deux cas, un facteur transcriptionnel résulte de la fusion de la partie N-terminale PAX du domaine de liaison à l’ADN avec la partie c-terminale du domaine de transactivation de FOXO-1A (FKHR).
Parmi les gènes cibles de ce facteur de transcription figure le proto-oncogène MET qui est associé à la pathogenèse des rhabdomyosarcomes alvéolaires. Durant l’embryogenèse, MET est exprimé dans les cellules PAX3 positives, qui migrent du dermatome latéral vers le membre et forment la musculature du membre. D’une manière intéressante, les souris mutantes homozygotes pour MET ont un phénotype musculaire semblable à celui des souris mutantes homozygotes pour PAX3/Splotch, indiquant une implication des deux protéines
dans la voie du développement myogénique (Bladt et al., 1995). MET semble être un gène cible direct de PAX et de PAX3-FOXO1A (Epstein et al., 1996; Ginsberg et al., 1998). De plus, il a été montré que la surexpression de MET contribuait à la motilité, l’adhésion, la chimiostase, et l’invasion des cellules de rhabdomyosarome alvéolaire in vitro (Jankowski et al., 2003). La tendance de ces cellules à former des métastases pourrait être expliquée par l’abondance locale de HGF qui agit comme un facteur chimiotactique pour les cellules exprimant MET. D’autres récepteurs pourraient jouer un rôle dans la migration des cellules de rhabdomyosarcome, comme CXCR4, le récepteur de SDF-1 (stromal-derived factor 1) (Libura et al., 2002).
Met est également associé à l’oncogenèse d’un sous-type rare de sarcomes, les sarcomes alvéolaires des tissus mous. Ceux-ci sont aussi caractérisés par une translocation chromosomique non-réciproque, dont le produit protéique transactive l’expression de MET (X ;17)(p11.2 ;q25) (Cullinane et al., 1992; Heimann et al., 1998).
4.2 Récepteurs et ligands : parfois des partenaires dans les
produits de translocations
Un autre type de sarcome présente une translocation chromosomique réciproque t (17 ; 22) (q22 ; q13.1), les dermatofibrosarcomes protuberans (DFSB), un rare cancer de la peau survenant à un grade bas à intermédiaire. Des réarrangements moléculaires en dérivent, caractérisés par la fusion du gène COL1A1 localisé sur le chromosome 17 avec le gène PDGFB sur le chromosome 22 (Pedeutour et al., 1995; Simon et al., 1997). PDGFB est un homodimère et un mitogène potentiel dans différentes lignées cancéreuses (Heldin et al., 1998). Il est suggéré que la fusion avec COL1A1 pourrait conduire à une surexpression du PDGFB, la juxtaposition de COL1A1 (comprenant le promoteur et les exons de COL1A1) causant la perte des régulateurs négatifs de la transcription et de la translation du PDGFB (Simon et al., 1997). Ainsi, la fusion de COL1A1 avec PDGFB constitue un mécanisme expliquant l’activation inappropriée de PDGFB dans les DFSP, activant par la suite la voie de signalisation de PDGFRB. Ceci a conduit à l’utilisation des inhibiteurs tyrosine kinase comme l’imatinib mesylate (STI571) ciblant la voie du PDGFRB (Greco et al., 2001; Rubin et al., 2002). Il y a quelques années, l’imatinib a montré une activité clinique uniquement dans les DFSP primaires et métastatiques présentant la translocation t(17 ;22) (McArthur et al.,
Un autre type de sarcome pédiatrique, les fibrosarcomes congénitaux caractérisés par une translocation t(12 ;15)(p13 ;q25) résultant en une fusion de ETV6 (TEL) avec un RTK, le récepteur de la neurotrophine 3 (NTRK3 ou TRKC) (Knezevich et al., 1998). La protéine de fusion résultante présente une activité protéine tyrosine kinase (PTK), s’homodimérise, forme des hétérodimères avec la protéine native ETV6 et s’autophosphoryle sur les résidus tyrosine (Lannon and Sorensen, 2005). Les expériences de mutagenèse ont démontré que le motif de dimérisation HLH de ETV6 et le domaine PTK de NTRK3 étaient requis conjointement pour le processus de transformation (Wai et al., 2000). Récemment a été démontrée l’association du substrat de l’IGF-IR (IRS-1) avec la protéine de fusion (ETV6-NTRK3) dans les cellules transformées par cette dernière (Morrison et al., 2002). En effet, l’IRS-1 semble être la molécule adaptatrice liant ETV6-NTRK3 aux deux voies Ras-MAPK et PI3K-AKT promouvant la croissance et la survie dans les cellules de FSC (Martin et al., 2006). Le complexe IRS-1/ETV6-NTRK3 lie Grb2 et la sous-unité régulatrice p85 de la PI3Kinase (Morrison et al., 2002) et ceci est facilité par sa localisation au niveau de la membrane cellulaire (Martin et al., 2006). Enfin, ceci aboutit à l’induction des gènes impliqués dans la prolifération tels que CCND1 et PCNA, comme l’ont démontré les analyses de microarray dans les cellules NIH3T3 exprimant ETV6-NTRK3 (Lannon and Sorensen, 2005).
Ces observations montrant la coopération des récepteurs tyrosine kinases dans un sous-type de sarcomes, encouragent les recherches sur l’implication de ces oncogènes dans la progression tumorale des sarcomes.
4.3 RTK mutés : l’exemple des tumeurs stromales
gastrointestinales (GIST)
L’exemple le plus intéressant est celui des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui sont caractérisées par la présence de mutations activatrices de KIT (Hirota et al., 1998), un RTK du stem-cell factor (SCF). Ces mutations surviennent essentiellement au niveau des exons 9 et 11, et de manière moins fréquente au niveau des exons 13, 14 et 17 (Corless et al., 2004). Plus récemment a été identifié un sous-groupe de GIST ne présentant pas de mutations de KIT mais des mutations activatrices du gène codant pour le PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor alpha) (Heinrich et al., 2003b). Le ciblage de KIT par des inhibiteurs spécifiques de tyrosine kinases (imatinib, sunitinib et plus récemment nilotinib) est le premier
traitement ciblé ayant démontré un gain de survie chez des patients résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie (Blanke et al., 2008; Demetri et al., 2002).
Enfin, nous décrirons la famille des récepteurs TAM, que notre travail présente comme potentiellement impliquée dans la physiopathologie des léiomyosarcomes.