LIBERATION PARAMÉTRIQUE DES PRODUITS STÉRILES

LD.17. LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE ⁷ 1. PRINCIPE

1.1. La définition du concept de libération paramétrique présentée dans cette annexe se fonde sur celle proposée par l’Organisation européenne pour la qualité : « système de libération propre à assurer que le produit est de la qualité requise, sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformité aux exigences spécifiques des BPF en matière de libération paramétrique ».

1.2. La libération paramétrique doit satisfaire aux exigences de base des BPF, ainsi qu’aux annexes et lignes directrices particulières applicables.

d’assurance de la stérilité ou un système semblable, doivent être pris en considération lors de l’évaluation de conformité aux BPF.

3.10. Un ingénieur qualifié et expérimenté en matière d’assurance de la stérilité et un microbiologiste qualifié doivent normalement être présents sur le site de production et de stérilisation.

3.11. La conception et la validation initiale du produit doivent assurer que l’intégrité peut être préservée dans toutes les conditions pertinentes.

3.12. Le système de maîtrise des changements doit exiger un examen des changements par le personnel chargé de l’assurance de stérilité.

3.13. Un système doit être mis en place en vue de contrôler la contamination microbiologique du produit avant stérilisation.

3.14. Aucune confusion ne doit être possible entre les produits stérilisés et les produits non-stérilisés. Des barrières physiques ou des systèmes électroniques validés peuvent fournir une telle assurance.

3.15. La conformité des enregistrements de stérilisation aux spécifications doit être contrôlée par au moins deux systèmes indépendants. Ces systèmes peuvent être constitués soit de deux personnes soit d’un système informatique validé et d’une personne.

3.16. Préalablement à la libération de chaque lot de produit, il convient de confirmer que : - le stérilisateur utilisé a été soumis à tous les contrôles de routine et aux opérations d’entretien planifiés ;

- toutes les réparations et modifications ont été approuvées par l’ingénieur chargé de l’assurance de stérilité et le microbiologiste ;

- tous les appareils de mesure étaient étalonnés ; - le stérilisateur était validé pour la charge traitée

3.17. Une fois que la libération paramétrique a été accordée, la décision de libérer ou de rejeter un lot doit se fonder sur les spécifications approuvées. La non-conformité aux spécifications approuvées ne peut être invalidée par un essai de stérilité conforme.

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GLOSSAIRE LIBERATION PARAMETRIQUE

Système de libération propre à assurer que le produit est de la qualité requise, sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformité aux exigences spécifiques des BPF en matière de libération paramétrique.

SYSTEME D’ASSURANCE DE LA STERILITE

Ensemble des dispositions prises pour assurer la stérilité des produits. En ce qui concerne les produits stérilisés dans leur récipient final, celles-ci incluent généralement les étapes suivantes :

a) conception du produit ;

b) connaissance et, si possible, contrôle de la contamination microbienne des matières premières et des substances intervenant dans la fabrication (ex. gaz et lubrifiants) ;

c) contrôle de la contamination du procédé de fabrication en vue d'éviter l'entrée de micro-organismes et leur prolifération dans le produit. La réalisation de cet objectif passe généralement par le nettoyage et la désinfection des surfaces en contact avec les produits, la prévention de la contamination aéroportée par la

manipulation dans des salles propres, l'utilisation de délais de contrôle des procédés et, le cas échéant, des opérations de filtration ;

d) prévention de la confusion entre les flux de produits stériles et non stériles ; e) préservation de l'intégrité du produit ;

f) procédé de stérilisation ;

g) la totalité du système de qualité, qui englobe la système d'assurance de stérilité, par exemple, la maîtrise des changements, la formation, les procédures écrites, les contrôles libératoires, l'entretien préventif planifié, l'analyse des modes de défaillance, la prévention des erreurs humaines, la validation, l'étalonnage, etc.

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LD.18 (Sans objet)

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LD.19. ÉCHANTILLON DE RÉFÉRENCE ET ÉCHANTILLON MODÈLE 1. CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE

1.1. Cette Ligne Directrice du guide des bonnes pratiques de fabrication donne des directives relatives au prélèvement et à la détention des échantillons de référence des matières premières, des articles de conditionnement ou des produits finis et des échantillons modèles des produits finis.

1.2. Les exigences spécifiques aux médicaments expérimentaux à usage humain sont décrites dans la Ligne Directrice 13 de ce guide.

1.3. Cette annexe contient également des directives concernant le prélèvement des échantillons modèles pour les médicaments faisant l’objet d’importations ou de distributions parallèles.

2. PRINCIPE

2.1. Les échantillons sont conservés dans le double objectif de réaliser des contrôles analytiques et de conserver un échantillon du produit fini dans son conditionnement final. Les échantillons peuvent ainsi être divisés en deux catégories :

Echantillon de référence : échantillon d’un lot de matière première, d’article de conditionnement ou de produit fini, conservé pour être analysé en tant que de besoin pendant toute la durée de vie du lot concerné. Quand leur stabilité le permet, des échantillons de référence des étapes intermédiaires critiques (par exemple celles nécessitant un contrôle analytique et une libération) ou des produits intermédiaires qui ne sont pas restés sous le contrôle effectif du fabricant (par exemple au cours du transport), doivent également être conservés.

Echantillon modèle : échantillon de produit fini dans son conditionnement final. Il est conservé pour identification, par exemple de la présentation, du conditionnement, de l’étiquetage, de la notice, du numéro de lot, de la date de péremption, en tant que de besoin pendant toute la durée de vie du lot concerné. Dans des circonstances exceptionnelles, par exemple dans le cas où de petites quantités de produit sont conditionnées pour différentes destinations, ou dans le cas de produits très onéreux, cette exigence peut être satisfaite sans la détention d’échantillons supplémentaires.

Dans de nombreux cas, les échantillons de référence et les échantillons modèles de produits finis se présenteront de manière identique, c’est à dire sous forme d’unités de produits finis dans leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les échantillons de référence et les échantillons modèles peuvent être considérés comme interchangeables.

2.2. Comme précisé aux points 7 et 8, le site fabricant, le site importateur ou le site libérateur du lot doit conserver des échantillons de référence et/ou des échantillons modèles de chaque lot de produit fini. Le site fabricant doit également conserver un échantillon de référence de chaque lot de matière première (sauf exception – voir point 3.2 ci-dessous) et/ou de chaque lot de produit intermédiaire. Des échantillons de référence de chaque lot d’article de conditionnement primaire et imprimé doivent être conservés dans chaque site de conditionnement. Les articles de conditionnement imprimés faisant partie des échantillons de référence et/ou des échantillons modèle du produit fini peuvent être acceptés.

2.3. Les échantillons de référence et/ou les échantillons modèles sont des éléments de traçabilité du lot de produit fini ou du lot de matière première qui peuvent être évaluées, par exemple, dans le cadre d’une réclamation relative à la qualité d’un produit, d’une enquête relative à la conformité du produit à l’autorisation de mise sur le marché, à l’étiquetage ou au conditionnement, ou à un signalement de pharmacovigilance.

2.4. Les enregistrements relatifs à la traçabilité des échantillons doivent être conservés et tenus à la disposition des autorités compétentes.