I. La Transition Épithélio-Mésenchymateuse
I.10 Les thérapies anticancéreuses ciblant l’EMT
Les traitements anticancéreux classiques ne sont pas efficaces contre les cellules souches cancéreuses. Ces dernières sont beaucoup plus résistantes que la majeure partie des cellules épithéliales qui ne possèdent pas de propriétés de cellules souches cancéreuses.
En effet, après la thérapie, les cellules tumorales mammaires résiduelles affichent à la fois des caractéristiques mésenchymateuses et initiatrices de tumeurs (Creighton et al., 2009). En outre, certaines thérapies initialement conçues pour prévenir la croissance tumorale et la dissémination se sont avérées limitées. Les exemples incluent les inhibiteurs de l'angiogenèse ainsi que les inhibiteurs
radiothérapie. Mais les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient promouvoir l'EMT suite à la régulation de la voie de signalisation TGF-β via PARP-1 (Lonn et al., 2010). Néanmoins, récemment, Dr. Rodrıguez et collaborateurs ont suggéré que PARP-1 peut stabiliser la protéine Snail, suggérant à nouveau l’intérêt de son inhibition dans les traitements. D’après ces études, il est clair que les molécules qui exercent de multiples rôles dans les mêmes voies de signalisation et dont l’expression est contexte cellulaire-dépendante ne doivent pas être la cible des traitements anti-cancéreux. Par conséquent, des efforts sont actuellement consacrés à la conception de thérapies spécifiques pour cibler à la fois l’EMT et les cellules souches cancéreuses (Alison et al., 2011).
En ce qui concerne l'EMT, la stratégie privilégiée a été le ciblage les voies de récepteurs à Tyrosine Kinase (EGFR, ErbB, PDGFR, etc) en utilisant des antagonistes des récepteurs ou des inhibiteurs sous forme d'anticorps ou de petites molécules (Chua et al., 2012). La voie de signalisation TGF-β a également été une cible d'inhibition via l'utilisation des mêmes stratégies. Ainsi, des anticorps neutralisants contre le TGF-β sont en essai clinique de phase 1 (Chua et al., 2012).
Afin de cibler les cellules souches cancéreuses, les stratégies utilisées comprennent Notch, Wnt et Shh et les stratégies de criblage à haut débit. Ces derniers ont déjà produit des résultats tels que la salinomycine. Cette dernière a récemment été identifiée à partir d'une bibliothèque composée de 16.000 petites molécules sur la base de sa cytotoxicité sélective vers les cellules mammaires enrichies en cellules souches cancéreuses. Cette étude fournit la preuve que les cellules souches cancéreuses présentant des caractéristiques mésenchymateuses peuvent être sélectivement ciblées (Gupta et al., 2009).
La caractérisation des voies de signalisation majoritairement activées dans les cellules souches cancéreuses permettra la découverte de cibles plus efficace pour les éliminer. A titre d’exemple, la voie de signalisation JAK2/Stat3 est spécifiquement nécessaire pour la croissance des populations de cellules souches cancéreuses dans le cancer du sein (Marotta et al., 2011). En outre, de nouvelles stratégies sont développées afin de cibler les enzymes cytoprotectrices telles que l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) ou les pompes à efflux de médicaments telles que les transporteurs ABC (Alison et al., 2011).
La possibilité d'utiliser des biopsies de patients ouvre la possibilité d'évaluer l’efficacité de différentes thérapies in-vitro, de prévoir ainsi les réponses de ces patients aux traitements et de designer des stratégies thérapeutiques personnalisées (Anido et al., 2010). En outre, lorsque ces biopsies sont testées sur des modèles métastatiques de souris en combinaison avec des gènes rapporteurs ainsi que des techniques d'imagerie, une meilleure compréhension de la biologie des
processus activés dans ces tumeurs et une meilleure évaluation des stratégies thérapeutiques s’offrent aux spécialistes (Liu and Wicha, 2010).
La question qui se pose en permanence quant aux thérapies anti-cancéreuse est la spécificité des inhibiteurs et des petites molécules utilisés. Cela est particulièrement important lorsque l'on cible les voies de signalisation pléiotropiques ou bien qui jouent des rôles à la fois bénéfiques et néfastes comme le TGF-β ou l’hypoxie. À cet égard, le ciblage des facteurs de transcription qui déclenchent le processus de l’EMT pourrait être avantageux, principalement parce qu'ils sont très faiblement exprimés voire non-exprimés dans les tissus adultes normaux. Néanmoins, les facteurs de transcription sont difficiles à cibler avec des approches classiques. Les microARN et les ARN interférents sont faciles à concevoir et offriraient une bonne spécificité. Malgré l’instabilité de ces ARNs, plusieurs études ont démontré une inhibition de la tumorigenèse et des métastases dans des modèles de souris en administrant des miRNAs et des siRNA-aptamer (Dassie et al., 2009; Kota et al., 2009; Ma et al., 2010).
En termes de plasticité, l’EMT et les cellules souches cancéreuses représentent une limitation qui pourrait survenir dans les thérapies ciblant les cellules souches cancéreuses. Ceci provient de la récente découverte qui a démontré que les cellules épithéliales mammaires normales et transformées peuvent être converties en cellules souches et en cellules souches cancéreuses respectivement (Chaffer et al., 2011). Ainsi, de nouvelles cellules souches peuvent être générées malgré l’éventuelle inhibition des cellules souches préexistantes. Par conséquent, les stratégies de ciblage des cellules souches cancéreuses uniquement peuvent ne pas être efficaces pour le traitement. En outre, bien que l'EMT soit cruciale pour la dissémination de la tumeur et l’échappement aux mécanismes de sauvegarde cellulaires, les cellules tumorales reviennent au phénotype épithéliale via le processus de la MET afin de coloniser les nouveaux sites distants et de former des métastases. L’EMT dans le cancer est un événement transitoire, indiquant que l’invasion et les métastases sont deux processus indépendants qui impliquent probablement différents réseaux de gènes. Par conséquent, les stratégies ciblant l’EMT peuvent être efficaces pour le traitement des tumeurs primaires, tout en étant cependant préjudiciables quant à la prévention des métastases. Néanmoins, les thérapies combinées ainsi que le progrès au niveau de la dissection des mécanismes de la plasticité cellulaire et l'interaction des cellules tumorales avec la niche métastatique seront cruciales pour concevoir des traitements plus efficaces.