Les systèmes polymériques, nanotransporteurs polymériques (NTP)

démarquent de par leur stabilité et leur biocompatibilité [34]. Les NTP faits de copolymères sont réputés être plus biocompatibles et biodégradables que beaucoup des autres vecteurs, ce qui explique leur popularité pour le développement des systèmes de livraison de médicament. La stabilité de ces systèmes est appréciable en regard des exigences de longue circulation afin, de prendre avantage de l’effet de perméabilité et de rétention dans les tissus tumoraux (effet « EPR ») dans les applications liées au cancer [16], alors que les véhicules de type liposomal présentent des libérations prématurées de leur contenu limitant ainsi leur performance [17]. L’utilisation des NTP n’est pas limitée à la voie I.V. et plusieurs applications potentielles existent pour les voies orales et pulmonaires [7]. L’autre important avantage des NTP est la possibilité de moduler la libération du principe actif par la modulation des propriétés de la matrice polymérique [35]. Bien qu’attractives à plusieurs points de vue, le peu de résultats obtenus en clinique n’a pas permis la mise sur le marché de formes pharmaceutiques de ce type [26]. Ceci est en grande partie attribuable à l’approche largement empirique qui préside à leur conception ainsi qu’à une sous-estimation de la complexité biologique du transport de nanoparticules dans les milieux biologiques [5, 17]. La progression récente des connaissances sur les contraintes associées à la traversée des barrières physiologiques nous donne des indications plus précises sur les caractéristiques souhaitables pour ces vecteurs en regard de la taille, les propriétés de surface [7, 20, 33, 36].

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Le manque de connaissances fondamentales décrivant les interactions des NTP avec le milieu biologique a fortement diminué l’efficacité thérapeutique des vecteurs développés jusqu’à présent. Il est clair que des paramètres physico-chimiques, tels que la structure interne de la particule et l’homogénéité de ses propriétés de surface doivent être mieux pris en compte durant les étapes de conceptions afin d’améliorer significativement leur biodisponibilité et biodistribution. Il serait profitable de passer d’une approche « essai-erreur » à une approche raisonnée basée sur l’élucidation des déterminants de l’organisation des chaînes polymériques et le recours à des approches d’ingénierie inverse pour la conception des polymères.

Les systèmes de livraison par la voie I.V. actuellement approuvés reposent essentiellement sur l’effet EPR, ciblage dit « passif » [7]. La possibilité d’augmenter cette accumulation au site d’action en utilisant des ligands de reconnaissance spécifique (ciblage dit « actif ») a donné à ce jour des résultats in vivo au mieux mitigés. Il est notamment difficile d’arriver à dépasser une accumulation de 5 à 10% de la dose injectée au site d’action, quelle que soit la stratégie employée [33]. Il semble clair, dans l’état actuel de la recherche, que l’ajout d’un ligand n’a qu’un effet marginal sur l’accumulation spécifique et son rôle semble plutôt de favoriser l’endocytose du nanovecteur [37]. C’est dans ce sens que le ciblage est improprement nommé comme « actif », car il n’y a pas d’énergie fournie au système pour faire augmenter le rendement de l’accumulation au site visé, mais seulement une rétention possible du vecteur dans le cas où il rencontre le récepteur adéquat suite à des processus de convection et diffusion [19].

Outre une meilleure connaissance de la biologie et de la physiopathologie, l’augmentation de l’efficacité du ciblage « actif » ne pourra donc reposer, lui aussi que sur des avancées au niveau fondamental de la compréhension de l’organisation de la structure du NTP, notamment au niveau de l’interface avec le milieu biologique [38].

Comme mentionné plus haut le fait de baser les NTP sur des matériaux polymériques biodégradables d’origine synthétique permet d’exploiter plusieurs de leurs propriétés clés : • La stabilité chimique des polymères

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• La pureté et homogénéité des matériaux (vs les polymères d’origine naturelle)

• La versatilité des propriétés des matériaux polymériques dont les caractéristiques peuvent être modifiées à l’infini soient la taille des chaînes, leur architecture, la chimie de liaison, les groupes pendants, etc.

• La dégradation et l’élimination: le design permet de s’assurer de la possibilité de dégradation en sous-produits non toxiques et éliminables in vivo en vue de limiter les problèmes d’accumulation dans l’organisme.

Néanmoins il faut noter par ailleurs quelques facteurs limitants qui sont rattachés à ce type de système polymérique. Les trois principaux sont les suivants :

• La capacité d’encapsulation est largement limitée aux actifs hydrophobes et peu chargés et avec des taux de charge en molécule active (« Drug loading ») de l’ordre de 10 à 15 %, qui sont les rendements usuels, mais rarement dépassés. Ceci a deux conséquences : administration de quantité importante de polymères pour atteindre la dose efficace d’une part pour certaines molécules actives, ou la limitation de l’applicabilité de ces technologies à des actifs agissant à des doses faibles. Certaines approches semblent prometteuses pour augmenter les efficacités de chargement, notamment par « flash nanoprécipitation », mais n’ont pas encore de conséquences sur les produits développés.

• La libération contrôlée : l’atteinte d’une bonne balance entre la capacité d’encapsulation une molécule active de façon stable et la capacité à la libérer de façon précise dans l’espace et le temps n’est pas toujours facile à mettre en place. En effet, seule la molécule active libre a une action pharmacologique et de nombreux paramètres entrent en ligne de compte pour atteindre cet objectif : localisation de la NTP en fonction du temps, accès à la dose locale, vitesse de dégradation de la matrice, etc. • Caractérisations structurales et chimiques : en dépit de leur nature artificielle, les

systèmes ne sont pas suffisamment caractérisés, ce qui, en cas d’échec de la stratégie de livraison de la molécule active, ne permet par une analyse complète des raisons de l’échec et donc une adaptation de l’approche.

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