Les récepteurs d’adhérence des cellules souches et progéniteurs

Les cellules du système hématopoïétique, contrairement à la majorité des cellules qui composent notre organisme, sont naturellement non-adhérentes. Néanmoins des modulations dynamiques de leur adhérence aux cellules endothéliales, stromales et à la MEC régulent leur motilité et déterminent leur localisation anatomique stricte.

1.2.3.1 Les sélectines

L’initiation de l’implantation médullaire des CSH, est caractérisée par une interaction labile entre la cellule souche et la cellule endothéliale qui exprime les sélectines E et P.

Cette première étape d’adhérence est déterminante car elle ralentit la CSH dans le courant circulatoire en la faisant rouler à la surface de l’endothélium.

Les sélectines (CD62) sont une famille de trois récepteurs d'adhérence dépendant du calcium et qui regroupe la sélectine -L, -P et -E. La partie extracellulaire de chaque sélectine est constituée d’un domaine lectine se liant fortement à des résidus glycosylés.

Contrairement aux endothéliums vasculaires présents à d’autres endroits de l’organisme, les sélectines E sont exprimées de façon constitutive sur les cellules endothéliales de la MO (Schweitzer et al, 1995;Frenette & Wagner, 1996). Ailleurs, les sélectines E (CD62E) apparaissent sur les cellules endothéliales quelques heures après leur activation par un stimulus inflammatoire (LPS, IL-1, TNF, INFγ) (Bevilacqua et al, 1989). Le ligand des sélectines E n’a, à ce jour, pas été clairement identifié.

La sélectine P intervient également dans la margination des CSPH par liaison à une glycoprotéine appelée PSGL-1 (CD162) (Sako et al, 1993). Cette dernière est une glycoprotéine transmembranaire présente sur les cellules hématopoïétiques primitives, lymphoïdes, myéloïdes et sur certaines cellules non-hématopoïétiques(Vestweber, 1993).

PSGL-1 pourrait être un ligand partagé par les sélectines -P et –E (Norman et al, 2000;Katayama et al, 2003). Un autre ligand pour les sélectines –E semble néanmoins exister puisque des CSH isolées à partir de souris knock-out pour la protéine PSGL-1 adhèrent à la sélectine-E (Winkler et al, 2004).

Une sous-population de MadCAM-1 (Mucosal addressin cell adhesion molecule-1), présente à la surface des cellules endothéliales des veinules mésentériques, est un ligand de la L-sélectine. MadCAM-1 avait été initialement décrit comme ligand de l’intégrine α4β7.

Rôle physiologique des sélectines

Le rôle physiologique des sélectines a été identifié par mutation dirigée chez la souris. La neutralisation des gènes codant les sélectines endothéliales E et P (E/P^-/-) s’exprime chez la souris par un déficit sévère de la margination et de la diapédèse des leukocytes aux sites d’inflammation ou d’infection (Frenette et al, 1996;Bullard et al, 1996). De plus, ces souris E/P^-/- ont montré des anomalies de l’hématopoïèse caractérisées par une leukocytose sévère, une hématopoïèse splénique étendue ainsi qu’un taux anormalement élevé de cytokines hématopoïétiques.

Au cours de transplantation de CSH chez ces souris irradiées, la mortalité accrue des souris E/P^-/- a été corrélée à un déficit de l’implantation médullaire par les CS infusées (Frenette et al, 1998b).

1.2.3.2 Les sialomucines

Les sialomucines constituent une famille de glycoprotéines qui se caractérise par une glycosylation de groupements hydroxyles de résidus sérine et thréonine. Cinq membres de cette famille sont exprimés intensément par les CSPH : CD34, PSGL-1, CD43, CD45RA et CD164.

CD34

Selon une publication récente, CD34 aurait un rôle probable dans les phénomènes d’adhérence cellulaire. Les mastocytes, issus de souris dont les gènes codant pour les sialomucines CD34 et CD43 ont été neutralisés, présentent une adhérence augmentée in vitro associée à un déficit de migration. Ces cellules s’avèrent également incapables de reconstituer le compartiment mastocytaire de souris W/Wv porteuses de mutations du récepteur c-kit et donc elles-mêmes déficientes en mastocytes. Cette étude suggère une fonction hématopoïétique à cette sialomucine ; celle-ci agissant comme un régulateur négatif de l’adhérence cellulaire (Drew et al, 2005).

Son implication dans l’adhérence des CSPH aux cellules stromales par induction de l’activation des intégrines β1 et β2 n’est pas exclue (Majdic et al, 1994).

CD43 (Leukosialin)

CD43 est exprimé à la surface de la plupart des CSPH et des leukocytes matures, à l’exception des lymphocytes B.

Sa fonction dans l’implantation médullaire est encore inconnue. Il semblerait que l’ICAM-1, ayant pour récepteur LFA-1, soit également un ligand du CD43 (Rosenstein et al, 1991). Les CPH pourraient donc interagir avec ICAM-1 exprimé par les cellules stromales grâce à LFA-1 et CD43. Ceci expliquerait l’absence d’effet de la neutralisation de CD43 sur les CPH, LFA-1 compensant la perte de CD43.

Le CD43 pourrait être un régulateur négatif des stades précoces de l’hématopoïèse en délivrant un signal pro-apoptotique. En effet l’activation de CD43 par un anticorps monoclonal induit l’apoptose des CSPH primitifs, les CPH plus différenciées étant insensibles à cette activation (Bazil et al, 1995a).

CD164 (MGC-24v)

CD164 est une sialomucine exprimée par les CSH primitives et par les cellules stromales médullaires.

La neutralisation de CD164 par un anticorps monoclonal empêche l’adhérence des CSPH aux cellules stromales in vitro (Zannettino et al, 1998a), ce qui suggère un rôle de CD164 dans l’adhérence cellulaire. La nature de son ligand est inconnue.

CD164 aurait également une fonction régulatrice sur la prolifération des CSH. L’engagement de CD164 sur les CSH CD34+ inhibe l’entrée en cycle des cellules quiescentes.

1.2.3.3 La superfamille des immunoglobulines, le PECAM-1 De manière générale, les protéines de cette famille possèdent une ou plusieurs copies de domaines constants ou variables d’immunoglobuline (Ig).

Un représentant de cette famille, CD31 aussi appelé platelet endothelial cell adhesion molecule (PECAM-1), est présent au niveau des plaquettes, des cellules endothéliales, des monocytes, des polynucléaires neutrophiles, de certaines sous-populations de lymphocytes T et des progéniteurs hématopoïétiques CD34+ (Watt et al, 1993;Chan & Watt, 2001).

Les souris déficientes en PECAM-1 sont viables et fertiles, sans anomalie de l’hématopoïèse (Duncan et al, 1999). PECAM-1 est requis dans la migration transendothéliale des cellules

CD34+ (Yong et al, 1998). Il semble également impliqué dans le contrôle de l’hématopoïèse.

Les signaux transmis par PECAM-1 pourraient contribuer à protéger les cellules CD34+ de l’apoptose(Zocchi & Poggi, 2004).

Un autre représentant de la superfamille des immunoglobulines est VCAM-1, dont il sera question ci-dessous en tant que ligand de l’intégrine VLA-4.

1.2.3.4 Les intégrines

Les interactions entre les cellules et la MEC sont principalement médiées par des récepteurs transmembranaires hétéro-dimériques, les intégrines. Celles-ci interviennent également dans les interactions cellule-cellule. Chaque hétérodimère est constitué d'une chaîne α responsable de la spécificité de la liaison avec son ligand et d'une chaîne β correspondant à la sous-unité effectrice de l’intégrine (Aplin et al, 1998a). Huit chaînes β ont été identifiées ainsi que 18 chaînes α. La chaîne α peut indifféremment se combiner avec plusieurs familles de chaînes β. De plus, un hétérodimère peut se lier avec différents ligands. Les intégrines ont une fonction clé dans l’organisation des cellules en tissus et interviennent dans la localisation médullaire des cellules hématopoïétiques. De nombreux comportements cellulaires sont modulés par l’engagement des intégrines comme la survie, la prolifération, la motilité et la différenciation cellulaire.

La classification des intégrines se fait sur base de la sous-unité β qui les compose. Les CSPH expriment une grande variété d’intégrines β1 dont α2β1 (VLA-2, CD49b/CD29), α4β1 (VLA-4, CD49d/CD29), α5β1 (VLA-5, CD49e/CD29) et α6β1 (VLA-6, CD49f/CD29). L’intégrine leukocytaire lymphocyte function antigen-1 (LFA-1, α_Lβ2, CD11a/CD18) est présente sur les progéniteurs érythroïdes et myéloïdes. Les progéniteurs mégakaryocytaires expriment l’intégrine β3/CD61 (Saeland et al, 1992;Teixido et al, 1992;Liesveld et al, 1993).

Les intégrines β1 VLA-4 et VLA-5

Les principaux états d’adhérence des CSPH aux composants de la MEC du stroma médullaire font intervenir les intégrines β1, en particulier VLA-4 et VLA-5. VLA-4 se lie au VCAM-1 (CD106) (Elices et al, 1990;Rice et al, 1990), protéine à 7 domaines transmembranaires membre de la superfamille des immunoglobulines, et à des sites spécifiques de la Fn localisés dans la région COOH-terminale du domaine de liaison à l’héparine (heparin binding domain, HBD) ainsi qu’au domaine CS-1 adjacent (Wayner et al, 1989;Mould & Humphries, 1991). VLA-5 reconnaît uniquement la séquence Arg-Gly-Asp-(Ser) (RGDS) de la fibronectine(Hemler, 1990) (Figue 1.11.).

Figure 1.11. Représentation schématique de la structure de la Fn et des sites de liaisons de VLA-4 et VLA-5.

Différents fragments de fibronectine ont été générés par recombinaison génétique. Ceux-ci contiennent des sites de liaison spécifiques pour les intégrines. Ainsi, le fragment C-274 contient la séquence RGD site de liaison pour VLA-5. Le fragment H-296 contient les séquences HBD/CS-1, site de liaison pour VLA-4. Le fragment de Fn CH-296 contient à la fois les séquences reconnues par VLA-4 et VLA-5.

La reconstitution in vitro du processus de migration transendothéliale a permis d’identifier les intégrines β1 et β2 comme essentielles à la motilité cellulaire (Voermans et al, 2000).

In vivo, l’extinction conditionnelle du gène codant pour le VLA-4 chez la souris adulte s’accompagne d’une mobilisation périphérique et d’une accumulation splénique de CSPH.

L’infusion, à un hôte murin sain, de CSH déficientes en VLA-4 se manifeste par une implantation médullaire déficitaire à l’origine d’une reconstitution hématopoïétique à court terme retardée (Scott et al, 2003). De même, les cellules souches embryonnaires déficientes pour la sous-unité β1 sont incapables de migrer efficacement vers le foie fétal (Hirsch et al, 1996;Potocnik et al, 2000).

Ces observations confirment le rôle prépondérant de l’intégrine VLA-4 dans la localisation médullaire et la motilité des CSH.

Adhérence des CSPH à la Fn

Chez la souris, la Fn est présente uniformément dans le système vasculaire, plus particulièrement à la surface abluminale des sinus veineux(Weiss & Reddi, 1981). Chez l’homme, la Fn est localisée principalement dans la paroi des vaisseaux sanguins de la MO (Reilly et al, 1985).

Les CSPH quiescents adhèrent à la Fn par l’intermédiaire de VLA-4. Au cours du processus de différenciation, l’adhérence au domaine de la Fn liant VLA-5 augmente progressivement.

L’acquisition de nouvelles fonctions d’adhérence au cours du processus de maturation permet aux cellules progénitrices de migrer dans d’autres niches du microenvironnement médullaire mieux adaptées à leurs nouvelles fonctions (Verfaillie et al, 1991).

Lorsque les cellules de MO sont incubées en présence de Fn, la régénération hématopoïétique après transplantation est réduite. De même, l’administration intraveineuse

de Fn induit la délocalisation de cellules progénitrices vers la rate. Ces données suggèrent que l’implantation et la rétention médullaire nécessitent des interactions avec la Fn (van der Loo et al, 1998).

En conditions physiologiques, la culture de cellules CD34+ en présence de Fn empêche leur entrée en phase S du cycle cellulaire. L’utilisation de doses massives de cytokines en culture d’expansion peut surmonter l’inhibition de la prolifération résultant de l’engagement des intégrines β1 (Jiang et al, 2000a).

Adhérence des CSH à VCAM-1

VCAM-1 (CD106) est une protéine de la superfamille des immunoglobulines constitutivement exprimée par les cellules stromales, les cellules endothéliales des sinusoïdes médullaires et les cellules réticulaires (Jacobsen et al, 1996). VCAM-1, comme les sélectines, peut être libéré des cellules sous forme soluble. In vitro, les CPH humaines et murines adhèrent à VCAM-1 par l’intermédiaire de l’intégrine VLA-4 (Miyake et al, 1991;Simmons et al, 1992a). La fonction tenue par VCAM-1 in vivo a été évaluée chez la souris par administration d’anticorps neutralisants. D’une part, cette neutralisation a conduit à une dissociation des CSPH de l’environnement médullaire aboutissant à leur mobilisation périphérique (Funk et al, 1994). Un phénomène similaire est observé au cours de l’administration d’anticorps bloquant la fonction de VLA-4, récepteur de VCAM-1 présent à la surface des CPH, chez la souris (Vermeulen et al, 1998;Papayannopoulou et al, 1995) et le primate(Papayannopoulou & Nakamoto, 1993). D’autre part, il a été montré que l’inhibition de VCAM-1 empêche la phase initiale de l’implantation médullaire des CPH (Papayannopoulou et al, 1995;Vermeulen et al, 1998). Il est ainsi bien établi que le couple VLA-4/VCAM-1 est fortement impliqué dans l’implantation et la rétention médullaire des CSH.

Signalisation intracellulaire médiée par VCAM-1

Au contact de l’endothélium, les leucocytes adhèrent à VCAM-1 et forment une structure d’ancrage à la membrane. A cet endroit sont recrutés les protéines moésine et ezrine (protéines de la famille Ezrin, Radixin et moésine (ERM)) qui régulent l’organisation de l’actine. La signalisation par le domaine cytoplasmique de VCAM-1 reste méconnue.

Cependant, l’agrégation de VCAM-1 conduit à l’activation de p38 et à la production d’espèces réactives de l’oxygène (Reactive oxygen species, ROS) par l’intermédiaire de Rac.

L’activation de p38 aura pour conséquence finale la modulation des interactions entre les VE-cadhérines endothéliales perturbant ainsi la cohésion de cette barrière, ce qui facilite la

migration leucocytaire transendothéliale (van et al, 2002). Le lien entre p38 et la VE-cadhérine reste inconnu à ce jour.

1) Le point d’adhérence focal est constitué suite à la réorganisation de diverses protéines cytoplasmiques telles que l’α-actinine, la taline et la vinculine. S’ensuivent le recrutement et l’autophosphorylation de la kinase d’adhérence focale (focal adhesion kinase, FAK). La phosphorylation de FAK crée un site de fixation pour la protéine Src qui à son tour phosphoryle FAK(Schaller, 2001) créant ainsi des sites de fixation additionnels pour d’autres protéines à domaine SH2 telles que Grb2, Grb7, Crk, la sous unité p85 de la phosphatidyl inositol-3 kinase (PI3-K), Shc et la phospholipase C-γ (PLC-γ) (Schlaepfer et al, 1997;Han &

Guan, 1999;Reiske et al, 1999;Zhang et al, 1999), et des protéines à domaines SH3 telles que p130Cas et GRAF (une protéine Rho-GAP).

Grb2 recrute Sos conduisant à l’activation de la voie des mitogen activated protein kinase (MAPK) par l’intermédiaire de Ras. Crk est une protéine adaptatrice qui lie le facteur d’échange de guanine C3G qui active à son tour Rap1. Enfin, l’activation de la PI3-Kinase affecte non seulement la prolifération et la survie cellulaire via Akt mais régule également la motilité et l’adhérence cellulaires par l’intermédiaire de Rac (figure 1.12.).

Figure 1.12. Signalisation « outside-in » : transduction du signal par l’intermédiaire de la kinase d’adhérence focale (FAK).

2) Après la liaison aux ligands, les intégrines induisent plusieurs cascades de signalisation qui affectent la formation, le taux de renouvellement et la liaison aux filaments d’actine.

L’assemblage du cytosquelette est contrôlé par l’activation de protéines de la famille des GTPases Rho : Rho, Rac et CDC42(Etienne-Manneville & Hall, 2002).

Par l’intermédiaire de plusieurs mécanismes, FAK induit l’échange de GDP par GTP sur ces 3 GTPases conduisant à leur activation.

Tout d’abord le complexe protéique p130Cas – Crk – DOCK180 (180kDa protein downstream of Crk) peut activer Rac1 induisant la formation de lamellipodes qui, en s’attachant au substrat, produisent la force de traction nécessaire à la migration cellulaire (Kiyokawa et al, 1998). Deuxièmement, la PI3K peut stimuler l’activité des protéines GEF par l’intermédiaire de la production de PIP2. Les GEF stimulent à leur tour les GTPases Rho (Das et al, 2000) qui contrôlent l’assemblage des fibres de stress. Troisièmement, FAK interagit directement, ou via la paxilline, à l’adaptateur GIT1 et aux protéines GEF de la famille Coll/PIX pour activer Rac1 et Cdc42 (Turner et al, 1999;Zhao et al, 2000) qui contrôlent la formation des filopodes intervenant dans la motilité cellulaire. Enfin, les kinases Src peuvent activer les GEFs par phosphorylation (Crespo et al, 1997;Teramoto et al, 1997;Han et al, 1997). Ainsi, l’activation de la FAK permet la formation de complexes protéiques conduisant à l’activation des GTPases Rho médiatrices de l’organisation du cytosquelette d’actine.

Etat d’affinité des intégrines (voie inside-out)

L’affinité d’une intégrine se définit comme la force d’interaction entre elle et son ligand.

L’avidité se définit comme la force de l’adhérence de la cellule dépendante de l’oligomérisation des intégrines.

Les intégrines existent sous différents états d’activation jouant un rôle majeur dans la reconnaissance et l’association aux ligands qui leur correspondent. La modulation de l’état d’activation des intégrines s’effectue soit par modification conformationnelle induisant une augmentation d’affinité, soit par regroupement des intégrines augmentant l’avidité de celles-ci. Ces modulations sont orchestrées par des messagers intracellulaires d’autres types de récepteurs et voies de transduction agissant sur la plaque d’adhérence focale et regroupées sous la dénomination de signalisation « inside-out » (Calderwood et al, 2003;Arnaout, 2002;Schwartz & Ginsberg, 2002).

Les études sur la structure tridimensionnelle des intégrines suggèrent qu’à l’état de repos, la portion extracellulaire est repliée avec la « tête » de l’intégrine près de la membrane. Suite à l’activation, les portions juxta-membranaires des sous-unités se déplacent, ce qui amène la

« tête » de l’intégrine à se redresser et à exposer de nouveaux épitopes (Takagi et al, 2002).

Les interactions de faible affinité médiées par des regroupements d’intégrines sont probablement responsables de l’attachement labile et de la margination des cellules à leur substrat (Feigelson et al, 2001;Grabovsky et al, 2000). L’adhérence ferme au substrat nécessite par contre des interactions de haute affinité (Grabovsky et al, 2000;Feigelson et al, 2001;Litvinov et al, 2002).

précoce, peut à lui seul moduler la capacité d’adhérence des CSPH aux cellules endothéliales en régulant l’expression et la fonction de ces intégrines (Solanilla et al, 2003).

Néanmoins les concentrations physiologiques en cytokines ne semblent pas affecter l’adhérence des cellules CD34+ humaines (Kerst et al, 1993;Levesque et al, 1995).

1.2.3.5 Les cadhérines

Les cadhérines sont une famille de protéines transmembranaires impliquées dans l’interaction homotypique cellule–cellule. Cette famille regroupe les cadhérines, les protocadhérines, les desmogléines ainsi que les desmocollines. Le domaine de liaison extracellulaire d’une cadhérine interagit, en présence de calcium, avec la portion extracellulaire d’une autre cadhérine présentée par la cellule voisine. Les cadhérines sont en étroite relation avec le cytosquelette d’actine par l’intermédiaire des caténines. Les caténines regroupent 3 protéines, l’α- β- et γ-caténine (également appelée plakoglobine).

La β-caténine est directement associée au domaine intracellulaire de la cadhérine.

L’α-caténine se lie à la β-caténine et à l’actine ou l’α-actinine. La γ-caténine peut parfois remplacer la β-caténine (Figure 1.13.).

L’association entre les cadhérines et l’actine est contrôlée par une phosphorylation de la β-caténine (Aplin et al, 1998b).

Figure 1.13. Schéma reprenant la structure de la cadhérine.

La cadhérine spécifique de l’endothélium vasculaire (vascular endothelial-specific cadherin, VE-cadhérine) se localise au niveau des jonctions adhérentes. Elle contribue à maintenir la cohésion de la structure épithéliale de ce tissu.

Faisant suite à la margination leucocytaire, la dissociation localisée et réversible des complexes VE-cadhérines de l’endothélium vasculaire favorise la migration transendothéliale (Allport et al, 2000).

La cadhérine épithéliale (epithelial-cadherin, E-cadhérine) est un constituant majeur des jonctions adhérentes des cellules épithéliales. En effet, la perte de la E-cadhérine est associée à une perte de cohésion tissulaire et un gain d’invasivité observés dans certains processus cancéreux (Byers et al, 1995).

La cadhérine nerveuse (neural-cadherin, N-cadhérine) est transitoirement exprimée par les ostéoblastes au cours de la formation osseuse(Lee & Chuong, 1992). L’expression de la N-cadhérine persiste toutefois dans les os matures au niveau des cellules bordantes du périoste et des ostéocytes du tibia de rat (Ferrari et al, 2000). Elle est également présente sur une sous-population de CSH primitives, ce qui semble impliquer cette famille de molécules d’adhérence dans l’association homotypique des CSH aux ostéoblastes constituant les niches médullaires (Zhang et al, 2003).

1.2.3.6 CD44

CD44 représente une famille de glycoprotéines transmembranaires impliquées dans l’adhérence intercellulaire et à la MEC. Plus de 20 isoformes ont déjà été identifiées. Cette diversité au sein de cette famille résulte, d’une part, de l’épissage alternatif des 10 exons variables et d’autre part, de multiples modifications post-traductionnelles, correspondant principalement à des N- et O-glycosylations et à l’ajout de chondroïtine sulfate. La plus petite isoforme, appelée CD44 « standard » (CD44s), est exprimée par la majorité des cellules hématopoïétiques. Elle est particulièrement abondante sur les progéniteurs hématopoïétiques CD34+(Deguchi & Komada, 2000), les monocytes et les lymphocytes activés.

Le CD44s confère à ces cellules la capacité d’adhérer à son ligand, l’acide hyaluronique (AH) Une isoforme particulière du CD44 a également été recensée à la surface des CPH CD34+

humaines et ayant pour ligand les sélectines E et L (Dimitroff et al, 2000;Dimitroff et al, 2001).

L’AH est un polysaccharide anionique de haut poids moléculaire qui entre dans la composition de la MEC (Sherman et al, 1994).

Celui-ci est abondamment exprimé chez l’homme au niveau de la MO où il est produit par les cellules stromales et les cellules hématopoïétiques(Minguell & Tavassoli, 1989).

Néanmoins, à ce jour, l’expression et la fonction de l’AH à la surface de l’endothélium vasculaire présent dans la MO n’ont pas été documentées.

L’AH est également exprimé à la surface des CSH humaines et murines les plus primitives.

Dans le système murin, cette expression restrictive de AH a pu être corrélée à la migration sélective de ces cellules vers la région endostéale (Nilsson et al, 2003).

CD44 exprimé par les CPH n'a que peu d'affinité constitutive pour l’AH du stroma hématopoïétique. Néanmoins, certaines cytokines stimulant la prolifération des progéniteurs hématopoïétiques, augmentent rapidement l'affinité de CD44 pour l'AH, par un mécanisme de type « inside-out » encore méconnu (Legras et al, 1997).

CD44 participe à divers processus physiologiques tels que la margination, la migration transendothéliale et l’activation des lymphocytes (Haynes et al, 1989).

CD44 joue un rôle clé dans les phases initiales de l'hématopoïèse, car des anticorps monoclonaux anti-CD44 inhibent totalement l'hématopoïèse à long terme, sur stroma pré-établi (Miyake et al, 1990).

CD44 et son ligand AH sont essentiels dans le processus d’implantation médullaire de CSH humaines chez la souris NOD/SCID. En effet, la neutralisation de CD44 à l’aide d’un anticorps neutralisant, l’administration d’AH soluble ou d’hyaluronidase affectent l’implantation médullaire de ces cellules. Une connexion étroite entre CD44 et la voie SDF-1/CXCR-4 a été

CD44 et son ligand AH sont essentiels dans le processus d’implantation médullaire de CSH humaines chez la souris NOD/SCID. En effet, la neutralisation de CD44 à l’aide d’un anticorps neutralisant, l’administration d’AH soluble ou d’hyaluronidase affectent l’implantation médullaire de ces cellules. Une connexion étroite entre CD44 et la voie SDF-1/CXCR-4 a été