Aussi appelés réarrangement TRK (<2-5%) sont plus rares. Le proto-oncogène TRK est situé sur le chromosome 1(1q21), il code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase dont le ligand est le NGF (Nerve Growth Factor) [90]. Ces réarrangements sont rencontrés dans environ 10 % des tumeurs papillaires. Ils impliquent également une brisure
double brin. Ils résultent d’une fusion du domaine de la tyrosine kinase situé en 1q22, avec la séquence 5’ terminale du gèneTFG (Transforming Growth Factor) sur le chromosome 3 [14]. De nouvelles anomalies moléculaires somatiques ont été identifiées au sein de CPT radio induits [91]: des réarrangements entre le gène ETV6 (E- twenty six Transcription Factor Variant 6) et le gène NTRK3 (Neurotrophic Tyrosine Kinase Receptor type 3) d’une part et
entre le gène AGK pour Acyl-Glycerol Kinase et B-RAF d’autre part, conduisant à une
activation incontrôlée de la voie MAPK. Les réarrangements NTRK3-ETV6 étaient identifiés au sein de CPT de variante vésiculaire [91].
Une mutation activatrice du récepteur de la TSH classiquement identifiée au sein des adénomes toxiques de la thyroïde, a été récemment mise en évidence dans des CPT de variante vésiculaire, dont un était survenu chez un patient exposé dans l’enfance à l’irradiation de l’accident de Tchernobyl[4, 91].
Enfin, des réarrangements de l’ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) ont été décrits dans des CPT [92], des réarrangements de EML4-ALK survenus chez des patients ayant survécu aux bombes atomiques, essentiellement dans les CPT de forme trabéculaire/solide [93]. Ces réarrangements ALK sont identifiés de façon mutuellement exclusive avec les autres anomalies moléculaires de la voie MAPK, ce qui laisse penser qu’ils sont directement
responsables de l’apparition de tumeur[92].
8.1.2 Génétique des cancers vésiculaires
Les gènes PAX8 etPPARγcodent tous les deux pour des facteurs de transcriptions qui jouent un rôle important dans la régulation de l’expression de plusieurs gènes spécifiques de la thyroïde [90]. Le réarrangement de PAX8/PPARγrésulte d’une translocation t (2; 3) (q13 ; p25), a été caractérisé dans les cancers folliculaires [94]. Ce réarrangement entrainent la fusion entre le gène PAX8 (2 q 13) et le gène du récepteurPPARγ(3 p 25), qui conduit à une forte expression de la protéine PPARγ [14], ce qui augmenterait la croissance cellulaire et
diminuerait l’apoptose. La translocationPAX8/PPARγest présente dans environ 30 - 40% des
cas. Ce type de réarrangement n’est pas plus spécifique du carcinome vésiculaire puisque
8.2 Génétique des cancers anaplasiques et peu- différenciés
Pour les cancers anaplasiques sont les plus agressifs, en raison de leur caractère
indifférencié, lié également à la survenue d’évènements secondaires, avec en particulier des
mutations du gène suppresseur de tumeur TP53 (Tumor Protein P53) ou du gène CTNNB1 (Catenin [cadherin-Associated Protein] Beta 1) codant pour la béta-caténine. Il est parfois mis
en évidence la présence d’un contingent associé de carcinome papillaire, en faveur d’un
phénomène de progression tumorale [87].
Pour les cancers peu différenciés, les mutations de RAS sont plus fréquentes que celles de BRAF. L’acquisition d’évènements secondaires semble expliquer cette augmentation de la
dédifférenciation. Les anomalies de la voie des PI3K (Phospho Inositide 3 Kinase) sont fréquemment retrouvées dans ce type de tumeurs, avec des mutations ou des pertes
d’expression d’acteurs tels que la PIK3CA (Phosphoinositide-3- Kinase Catalytique Alpha), PTEN (Phosphatase and tensin homologue), AKT1 (Serine –threonine Kinase 1) et AKT2 (Serine–threonine Kinase 2) [87]. Les aberrations du gène TP53 sont observées dans 20 à
30 % des cas de cancers peu différencies, ce qui suggère la possibilité d’une transformation
vers une forme anaplasique [14].
8.3 Génétique et cancer médullaire
- Les mutation de RET et les carcinomes médullaires de la thyroïde
Le gène RET de 60 kilo-bases répartie en 21 exons, situé sur la région péri-centromérique du chromosome 10 (10q11.2) code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase [25, 95] constituée de plusieurs domaines fonctionnel dont un domaine cytoplasmique de liaison au ligand CD (Cadhérin-like domaine), un domaine extra-cytoplasmique juxta-membranaire «Cys» très riche en Cystéine, un domaine trans-membranaire et deux domaines tyrosine kinase (TK1) et TK2 intra-cytoplasmique [74, 96], il est muté dans 98% des NEM II A, 99% NEM IIB et 95% dans CMT familiaux [96, 97].
Figure 17. Locus du gène RET sur le chromosome 10 (10q11.2) [10w].
L’activation de RET est médire par sa liaison dans le domaine extra-membranaire avec le corécepteur (GDNFRα) lui-même activé par le ligand GDNF (Glial-Derived-Nerve Growth Factor), le complexe RET-GDNFRα-GDNF entraine la dimérisation et l’activation du
L’oncogèneRET est exprimé uniquement dans la cellule para-folliculaire au niveau thyroïdien [87].
Le diagnostic de formes familiales ou sporadiques des CMT passe par une détection des mutations germinales de RET effectuées sur un prélèvement sanguin (l’ADN lymphocytaire)
[8], le plus souvent par séquençage direct des produits de PCR, sur 7 des 21 exons du proto-oncogène RET connus pour être le siège de mutations : exons 8, 10, 11, 13, 14, 15 et 16 [96].
Figure 19. Mutation (non exhaustive) du proto-oncogène RET décrite dans les 3 formes des NEM2 [98].
9. Traitements des cancers thyroïdiens
Le cancer de la thyroïde est un cancer dont on guérit dans plus de 90 % des cas. Les traitements consistent en des opérations chirurgicales et en des traitements médicamenteux, notamment à base d’iode 131 (radioactif), de chimiothérapie et de radiothérapie [57].
9.1 La chirurgie
Constitue la première étape, le chirurgien procède à une thyroïdectomie totale. C’est en effet le moyen le plus sûr d’éviter toute extension de la tumeur et de faciliter les
traitements complémentaires et le suivi ultérieur [2].
Un cas particuliers Le seul traitement des CMT est chirurgical sous la forme d’une
9.2 Chimiothérapie
La chimiothérapie n’est pas indiquée et efficace dans le traitement initial des cancers différenciés mais [66], est une urgence dans les formes anaplasiques et le traitement principal dans les lymphomes de la thyroïde [80]. En cas de nécessité le médicament le plus usité est la doxorubicine associée aux sels de platine [58].
9.3 Radiothérapie externe
Ce traitement par radiations dirige des rayons vers la tumeur, cela détruit les cellules cancéreuses [42].
9.4 Ira-thérapie ou l’iode radioactif
Le traitement à l’iode radioactif, effectué dans les mois suivant la chirurgie, a trois
objectifs : détruireles cellules thyroïdiennes normales restantes après l’opération ; détruire les
éventuelles cellules cancéreuses encore présentes dans le corps, y compris les métastases,
compléter le bilan d’extension du cancer[56].
Le traitement consiste à prendre par la bouche un comprimé ou un liquide qui contient de
l’iode radioactif qui est capté par les cellules de la thyroïde normales et cancéreuses et les
détruit toutes [99]. L’iode 131 est un isotope radioactif qui émet des rayonnements en se désintégrant à l’intérieur de l’organisme[64], et endommagent les cellules thyroïdiennes.
L’iode radioactif émet aussi un rayonnement qui peut être détecté à l’extérieur ducorps. Il est utile pour la scintigraphie (L’examen consiste en un balayage corps entier) [100].
9.5L’hormonothérapie
Si la thyroïde est enlevée, vous devrez prendre des hormones qui remplaceront celle que fabriquait la thyroïde [42], la lévothyroxine ou L-thyroxine(LT4) [70], Lio-thyronine (Cytomel).