Chapitre 1. Revue de la littérature
5. Les nanoparticules polymériques
Les nanoparticules polymériques sont des vecteurs de taille variant généralement entre 10 et 1000 nm de diamètre. Ces nanovecteurs peuvent servir à encapsuler des principes actifs et ainsi les relarguer à l’endroit désiré; soit le site d’action. L’idée d’encapsuler des principes actifs vient du fait que plusieurs médicaments sur le marché ne présentent pas de propriétés physicochimiques optimales ou présentent des problèmes de toxicité non négligeable. Des propriétés comme une faible solubilité, une importante hydrophobicité, une toxicité importante ou une instabilité du principe actif peuvent considérablement affecter leur efficacité in vivo. Les principes actifs hydrophobes sont généralement ceux qui présentent des propriétés physicochimiques les moins intéressantes (mauvaise solubilité, mauvaise biodisponibilité…).
En encapsulant un principe actif dans une matrice, la libération du principe actif pourra être mieux controlée, mieux relarguée au site d’action et au bout du compte moins de médicament sera nécessaire pour avoir la même efficacité. Au fil des décennies, plusieurs formulations issues de la nanotechnologie ont été conçues, mais malheureusement peu ont atteint la commercialisation. Parmi les nanovecteurs étudiées dans la littérature, les nanoparticules polymériques s’illustrent surtout pour leur stabilité et leur biocompatibilité [63]. En effet, il est connu que les nanoparticules polymériques sont plus biocompatibles et démontrent moins de toxicité que la plupart des autres nanovecteurs (liposomes, micelles, nanoparticules métalliques…) [64, 65]. Les nanoparticules polymériques abordées dans cette thèse sont surtout celles ayant une structure cœur/couronne. Le cœur de la nanoparticule est
généralement constitué de polymère hydrophobe. Cette hydrophobicité permettra d’encapsuler des principes actifs hydrophobes ce qui assurera une bonne affinité entre les deux.
Toutefois, les protéines sanguines spécifiques sont davantage susceptibles de s’agréger ainsi que de s’adsorber sur des particules ayant des surfaces hydrophobes menant à la reconnaissance et la capture celles-ci par le système phagocytaire. Pour contrer ce désavantage, les nanoparticules polymériques hydrophobes présentent donc souvent une surface recouverte d’un polymère hydrophile afin de conférer une protection stérique et limiter ces évènements. Les polymères utilisés dans la fabrication des nanoparticules seront présentés de façon brève et succincte dans la prochaine section.
5.1. Polymère utilisé en surface des nanoparticules; Poly(éthylène glycol)
Parmi les polymères utilisés pour leurs propriétés de surface, le poly(éthylène glycol) (PEG) est probablement celui qui est le plus utilisé et celui ayant fait le plus l’objet d’études (figure 14).Figure 14 Structure du PEG
Le PEG est un polyéther hydrophile, non ionique, non toxique et biodégradable [66, 67]. Dans les années 90, le polyéthylène glycol linéaire a été introduit dans la composition des liposomes et des nanoparticules polymériques. Il est surtout utilisé comme polymère de couronne de nanoparticule de cœur hydrophobe [68-70]. Le PEG a la propriété de diminuer les interactions entre les protéines et la surface des nanovecteurs, de modifier la pharmacocinétique, la biodistribution et d’influencer l’internalisation des nanovecteurs par les
cellules [64, 71-73]. Les chaînes de PEG de taille allant au-delà de 2 kDa peuvent réduire considérablement l'adsorption d’opsonines et d’autres protéines du sérum sur les nanovecteurs.
Les chaînes de PEG, hydrophiles et flexibles, agissent par un effet de répulsion stérique, rendant la liaison aux protéines défavorable. Cet effet de répulsion dépend de la longueur de la chaîne, la densité de surface optimale, et la configuration de chaîne optimale [13]. Il est bien établi que de 2 à 5 kDa semble être la longueur minimale pour avoir l’effet
stealth [64, 74], mais des chaînes plus longues de nanocapsules rigides ont montré
l'amélioration du temps de circulation [63, 75]
5.2. Polymère utilisé pour le cœur des nanoparticules; Polyesters
Les polyesters sont des polymères hydrophobes dégradables par hydrolyse des liens esters entre chaque unité de répétition. Parmi les nombreux polyesters étudiés, les poly- (lactide) ont généré un immense intérêt en raison de leurs propriétés favorables telles qu’une bonne compatibilité, biodégradation et une bonne stabilité, des considérations importantes pour la conception de nouveaux biopolymères [76]. Même si les polyesters comme le poly- (lactide) (PLA) sont hydrophobes, ils ont l’avantage d’être approuvés pour l’usage humain par la FDA.
Le PLA peut exister sous la forme stéréochimique L-PLA (optiquement actif) et sous forme de mélange racémique D,L-PLA. Le L-PLA est semicrystallin en raison de la nature hautement régulière de sa chaîne de polymère tandis que la forme D,L-PLA est plutôt amorphe (tout en ayant des micro zones cristallines) en raison d'irrégularités dans la structure de la chaîne. Le PLA est soluble dans les solvants organiques tels que le chloroforme et le dichlorométhane, mais est insoluble dans les alcools comme l'éthanol [77]. Ils sont aussi insolubles dans l'eau, bien que le PLA de faible masse molaire est plus hydrophile et contient des oligomères avec une certaine solubilité aqueuse [78].
5.3. Les co-polymères
Ces dernières années, plusieurs travaux ont porté sur une nouvelle famille de polymère; les polyesters-co-éthers greffés latéralement par divers groupes fonctionnels [79-83]. Les plus intéressants sont les chaînes de polyesters où ont été greffés des polymères hydrophiles (PEG). En effet, l’équipe du Prof. Hildgen travaille sur le développement de ce type de polymère et la structure chimique peut être présentée à la figure 16. Ces co-polymères sont amphiphiles et donnent un caractère furtif aux nanoparticules. Les nanoparticules faites de co-polymères sont réputées être plus biocompatibles et biodégradables que beaucoup d’autres vecteurs, ce qui explique leur popularité pour le développement des systèmes de livraison de principe actif. La stabilité de ces systèmes est appréciable en regard aux exigences de circulation prolongée afin de tirer avantage de l’effet de perméabilité et de rétention dans les tissus tumoraux (applications liées au cancer) [84]. Il a été démontré que lors de la fabrication de nanoparticules à base de co-polymères amphiphiles, la partie hydrophile a tendance à s’exposer vers le milieu aqueux tandis que la partie hydrophobe a plutôt tendance à s’agréger pour former le cœur de la particule [66, 67].
Figure 16 : Structure chimique du PEG-g-PLA
Pour des particules de taille nanométrique, la présence de PEG en surface favorisera l’endocytose ce qui est un élément essentiel à la perméabilité. La présence de PEG en surface permet aussi une mucoadhésion ce qui augmente le temps de séjour du vecteur à l’intérieur de l’organisme [85].