1.3) Les ligands ferrocéniques en catalyse asymétrique

Généralités sur le ferrocène

Depuis sa découverte en 1951⁴⁹ le ferrocène a fasciné les chimistes et est devenu l’un des motifs les plus connus en chimie organométallique. Pour la synthèse de ligands, le ferrocène possède de nombreux atouts :

- Un prix peu élevé : 147€ les 500g (Aldrich^®) ;

- Une grande rigidité, le squelette d’un ligand ne devant pas être trop flexible pour créer un environnement chiral approprié ;

- Un encombrement stérique important ;

- Une facilité de fonctionnalisation : le ferrocène est un aromatique riche et peut être engagé dans des réactions de substitution aromatique électrophile (3.10⁶ fois plus vite que le benzène). De plus des réactions de lithiation et de dilithiation sont aussi possibles pour introduire de nombreux autres groupements ;

- Une bonne stabilité vis-à-vis de la chaleur, l’humidité et l’oxygène ;

- L’introduction d’une chiralité planaire si deux substituants différents sont introduits sur le même Cp (Figure 9).

Toutes ces caractéristiques font du ferrocène un squelette de choix pour le design de ligands chiraux, et expliquent l’engouement pour ce dernier ces 20 dernières années.^50,51

Figure 9 : chiralité planaire des ferrocènes 1,2-disubstitués

49 Kealy, T.J.; Pauson, P.L. Nature 1951, 168, 1039.

50 Arrayás, R.G; Adrio, J.; Carretero, J.C. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7674.

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Les principales stratégies de synthèse de ligands ferrocéniques

Si le nombre de ligands ferrocéniques chiraux est très important, les voies utilisées pour leurs synthèses sont relativement peu nombreuses. Dans le cas des ferrocènes 1,1’-disubstitués, trois voies principales sont usuellement utilisées (Schéma 48). Les trois commencent par une dilithiation en présence de TMEDA. La voie A repose sur la transformation du dérivé di-lithié en di-stannilé puis sur une répétition de la séquence échange Sn-Li/réaction avec un électrophile. La voie B est similaire mais implique un intermédiaire di-bromé. La voie C quant à elle passe par la réaction du ferrocène di-lithié avec le dichlorure de phénylphosphine pour donner un P-[1]-ferrocénophane qui est ensuite clivé par un organolithien.

Schéma 48 : les différentes voies de synthèses des ferrocènes 1,1’-disubstitués

Pour les ligands 1,2-disubstitués, la perte du plan de symétrie génère un nouvel élément de chiralité, ce qui implique des synthèses asymétriques pour ne générer qu’un seul des deux énantiomères (pR ou pS) possibles. De nombreuses copules chirales permettant des déprotonations stéréoselectives en position ortho ont ainsi été développées. Parmi les plus connues et les plus utilisées, 3 stratégies émergent :

- La voie dérivant de l’amine d’Ugi ((R)-N,N-diméthyl-1-ferrocényléthylamine). Cette stratégie repose sur la déprotonation sélective de cette amine par le n-BuLi (Schéma 49). Le lithien peut alors réagir directement avec un électrophile (voie A) comme par exemple pour la synthèse du ppfa, le premier ligand ferrocénique avec une chiralité

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planaire contrôlée décrit.⁵² Le lithien peut également être transmétallé au zinc en vue d’un couplage de Negishi, comme c’est le cas pour le Walphos (voie B).⁵³

Schéma 49 : synthèse du ppfa et du Walphos utilisant l’amine d’Ugi

- La voie utilisant des sulfoxydes chiraux, développée par Kagan⁵⁴ (Schéma 50) permet une déprotonation hautement sélective par le t-BuLi. L’anion peut ensuite être piégé par un électrophile. Par exemple pour la synthèse de Fesulphos⁵⁵ le lithien est utilisé pour introduire un atome de phosphore, puis le sulfoxyde est réduit par le trichlorosilane pour donner un ligand P,S.

Schéma 50 : synthèse de Fesulphos à partir d’un sulfoxyde chiral

- Les oxazolines chirales constituent également des groupements induisant une haute diastéréosélectivité lors de l’étape de lithiation. Elles permettent la synthèse des

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Hayashi, T.; Yamamoto, K.; Kumada, M. Tetrahedron Lett. 1974, 4405.

53 Sturm, T.; Weissensteiner, W.; Spindler, F. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 160.

54 Rebière, F.; Riant, O.; Ricard, L.; Kagan, H.B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 568.

55 García Mancheño, O.; Priego, J.; Cabrera, S.; Gómez Arrayás, R.; Llamas, T.; Carretero, J.C. J. Org. Chem.

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ligands de type Fc-Phox, qui sont des analogues ferrocéniques des PHOX.⁵⁶ La lithiation sélective permet cette fois aussi d’installer un atome coordinant en position ortho, l’azote de l’oxazoline constituant le second site de coordination (Schéma 51).

Schéma 51 : synthèse des Fc-Phox

Ces trois voies de synthèses sont aujourd’hui les plus utilisées en raison des bons rendements et e.d. obtenus. De plus, elles permettent l’introduction d’électrophiles variés.

Les familles de ligands ferrocéniques les plus utilisées

Si de très nombreuses structures de ligands ont vu le jour depuis les années 90, trois grandes familles dominent tant par le nombre d’utilisations que par leur efficacité (Figure 10) :

- Les Josiphos, ligands P,P synthétisés par la voie utilisant l’amine d’Ugi ;⁵⁷ - Les Taniaphos, 1,5-diphosphines préparées à partir de sulfoxydes chiraux ;⁵⁸

- Les Fc-Phox, découverts conjointement par Richards^59a, Sammakia⁵⁶ et Uemura^59b, dont la synthèse est décrite dans le Schéma 51.

Figure 10 : les trois familles de ligands ferrocéniques les plus utilisées

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Sammakia, T.; Latham, H.A.; Schaad, D.R. J. Org. Chem. 1995, 60, 10.

57 Togni, A.; Breutel, C.; Schnyder, A.; Spindler, F.; Landert, H.; Tijiani, A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4062.

58 Ireland, T.; Grossheimann, G.; Wieser-Jeunesse, C.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3212.

59 a) Richards, C.J.; Damalidis, T.; Hibbs, D.E.; Hursthouse, M.B. Synlett 1995, 74 ; b) Nishibayashi, Y.; Uemura, S. Synlett 1995, 79.

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Un exemple d’utilisation de ces ligands est la synthèse industrielle de l’herbicide métolachlore, dont l’étape clé repose sur une hydrogénation asymétrique d’imine catalysée par de l’iridium et le XYLIPHOS, un ligand de la famille des Josiphos (Schéma 52). Si dans ce cas l’e.e. est modeste (80%, ce qui n’est pas capital pour un herbicide, contrairement à la synthèse de médicaments) le TON (TurnOver Number) et le TOF (TurnOver Frequencies) sont très élevés et permettent la production de plus de 10 000 tonnes par an.

Schéma 52 : synthèse industrielle du (S)-métolachlore utilisant le XYLIPHOS

La partie suivante va être consacrée à une famille de ligands particulière qui va nous intéresser pour la suite de cette thèse : les ligands ferrocénylpyrrolidine.

Les ligands ferrocénylpyrrolidine

Plusieurs laboratoires se sont intéressés à la synthèse de ligands comportant un ferrocène et une pyrrolidine, afin de tester l’aptitude de cette dernière à stéréodiriger l’ortho-lithiation d’une part, et sa capacité à générer un environnement discriminant autour du métal d’autre part. Les différents ligands ferrocénylpyrrolidine connus sont représentés Figure 11. Le ligand A a été développé par Ganter en 1995⁶⁰, les ligands B et C par Guiry respectivement en 2002⁶¹ et 2006.⁶²

60 Ganter, C.; Wagner, T. Chem. Ber. 1995, 128.

61 Farrell, A.; Goddard, R.; Guiry, P.J. J. Org. Chem. 2002, 67, 4209.

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Figure 11 : les différents ligands ferrocénylpyrrolidine

Ces trois ligands ont pu être préparés via des ortho-lithiations satisfaisantes (e.d. : 70-95%) et ont donné de bonnes inductions asymétriques pour les différentes réactions testées. Les ligands B et C ont respectivement été utilisés dans des réactions d’alkylation allylique et d’addition de zinciques sur des aldéhydes. Dans le premier cas l’e.e. atteint un maximum de 90% et dans le second de 92%. La synthèse du squelette du ligand C est détaillée dans le Schéma 53, sa structure nous ayant servi de point de départ pour le design de nos ligands. Le ferrocénylpyrrolidine est obtenu à partir d’un alcool chiral dont la préparation met en jeu une réduction de Corey-Bakshi-Shibata. Cet alcool est énantiomériquement pur à 93%. La synthèse consiste ensuite en acylation de l’alcool, puis un double déplacement par la méthylamine. L’énantiomère majoritaire est ensuite obtenu pur par dédoublement de sels diastéréoisomères de l’acide tartrique.

Fe OH Cl Fe ee = 93% 1) Ac₂O 2) MeNH₂ ^Fe N ee = 93% rdt = 79% (+)-acide tartrique Fe N _{ee = 100%} rdt = 81%

Schéma 53 : synthèse du squelette du ligand C

La prochaine partie va être consacrée à la réaction catalytique que nous utiliserons pour tester nos ligands dans la partie résultats : la réaction d’alkylation allylique.

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