Les implications thérapeutiques de l’angiogenèse

L‟angiogenèse tumorale est un processus complexe aboutissant à la formation de néovaisseaux via l‟activation des cellules endothéliales. Elle représente une étape clé du processus tumoral dans la mesure où elle contribue au maintien de la survie et de la prolifération des cellules

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cancéreuses. Elle est impliquée à la fois dans le développement précoce des cancers et dans le processus métastatique (Poon, Fan et al. 2001).

Faire de l‟angiogenèse une cible thérapeutique en cancérologie ou dans d‟autres disciplines est un concept ancien qui a ouvert la voie à des recherches approfondies et permis une meilleure compréhension des mécanismes impliqués via notamment l‟identification de plusieurs facteurs pro et anti-angiogéniques (Gullino 1978; Collins and Hurwitz 2005).

Le VEGF représente l‟un des facteurs les plus étudiés sur un plan fonctionnel translationnel, clinique et pharmacologique (Leung, Cachianes et al. 1989; Ferrara, Hillan et al. 2004).

Son rôle clé dans l‟angiogenèse tumorale et sa valeur pronostique dans plusieurs types de tumeurs, notamment dans le CCR, ont été montrés (Takahashi, Kitadai et al. 1995). De plus, son expression semble fréquemment associée aux mutations de RAS, aux mutations de la voie de signalisation APC-WNT, ainsi qu‟à la surexpression de la cyclooxygénase 2 (cox2), anomalies fréquemment décrites au cours du CCR (Okada, Rak et al. 1998; Seno, Oshima et al. 2002; Boige, Malka et al. 2005).

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Outre son rationnel scientifique, l‟utilisation des thérapeutiques antiangiogéniques en pratique cancérologique, parait à priori logique est séduisante à plus d‟un titre :

*Le spectre thérapeutique est théoriquement large puisque l‟étape fondamentale que constitue l‟angiogenèse dans le processus tumoral est commune à toutes les tumeurs (Boige, Malka et al. 2005).

* En ne ciblant pas les cellules tumorales directement, elles ont un mécanisme d‟action distinct et complémentaire de celui des cytotoxiques sans leurs inconvénients, en particulier sans risque de résistance génétique et sans effets délétères sur le système hématopoïétique et les autres cellules de prolifération rapide (phanères, muqueuses du tractus digestif) (Boige, Malka et al. 2005).

Depuis le siècle précédant des recherches et études se sont succédées pour élucider le rôle fondamental de l‟angiogenèse et de la thérapie antiangiogéniques :

*1880-1890 : Virchow R. a pu démontrer la présence d‟une vascularisation

importante dans les tumeurs (Virchow 1863; Schmidt and Weber 2006). *1927 : Lewis W. a proposé une hypothèse sur le rôle de l‟environnement tumoral dans la croissance vasculaire (Lewis 1927).

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*1939, 1945 : Ide A.G. en 1939 (Ide 1939) et Algire G. en 1945 (Algire and Legallais 1951) observé la croissance tumorale dans une chambre transparente et ont établi une relation entre croissance vasculaire physiologique et tumorale.

*1968, 1970 : Ehrmann R.L. et Greenblatt M. ont mis en évidence un ou plusieurs facteurs diffusibles produits par les cellules tumorales qui induisent une néo vascularisation (Ehrmann and Knoth 1968; Greenblatt 1970).

*1971 : Folkmann J. auteur d “Tumorangiogenesis: therapeutic

implications” a montré qu‟un blocage de l‟angiogenèse permet également d‟inhiber la croissance tumorale (Folkman 1971).

*1974, 1979 : Gospodarowiz a isolé et caractérisé le FGF

(Gospodarowicz 1974). Maciag a isolé le FGF (Maciag, Cerundolo et al. 1979).

*1983 : D.Senger et H.Dvorak ont découvert le «Vascularpermeability

factor» (Senger, Galli et al. 1983).

*1989 : Ferrara N.et Plouet J. ont découvert un facteur mitogénique pour les cellules endothéliales «Vascularendothelial growth factor» (Ferrara and Henzel 1989; Plouet, Schilling et al. 1989).

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*1989 : Leung D. Clona le VEGF (Leung, Cachianes et al. 1989) et Keck

P. clona le VPF : VEGF = VPF (Keck, Hauser et al. 1989).

De nombreux inhibiteurs de l‟angiogenèse sont actuellement développés en oncohematologie (Fig 8). En ce qui concerne le CCR, la plupart des essais déjà réalisés ou en cours ont testé l‟efficacité des inhibiteurs de la voie du VEGF, le plus souvent en association aux cytotoxiques habituellement utilisés dans cette indication (tableau III).

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médicament mode d’action Etude clinique (phase)

Bévacizumab (Avastin®) PTK787 (vatalanib) BAY 43-9006 (sorafénib) SU 11248 (sunitinibe) AE-941 ZD 6474 VEGF-TRAP IMC-1C11 Anticorps anti-VEGF Inhibiteur du VEGFR1 /2 Inhibiteur du VEGFR2 et du PDGF-R Inhibiteur du VEGFR, PDGFR et du cKIT Inhibiteur du VEGFR2et du MMP 2/9/12 Inhibiteur du VEGFR2-3 et de l‟EGF-R Lie le VEGF-A Anticorps anti-VEGFR 2

III ;approuvé par la FDA dans les cancer du colon II/III II/III II/III II I I

Tableau III : Etudes avec des inhibiteurs de l’angiogenèse (Huynh-Do

2006)

A- Bevacizumab

Le Bevacizumab (BVZ) ou Avastin^TM est un anticorps monoclonal de

type IgG1 qui se lie au récepteur du facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF) aussi bien in vitro qu'in vivo. Il est constitué d'une partie constante d'origine humaine et d'une partie variable d'origine murine. Son mécanisme d'action est basé sur l‟inhibition de la liaison entre le VEGF et ses récepteurs (Flt-1 et KDR) sur la surface des cellules endothéliales (Ferrara and Kerbel 2005).

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L'administration de BVZ dans des modèles de transplantation de cancers coliques humains chez les souris « nudes » montre une réduction de la croissance des micro-vaisseaux et une inhibition de la progression des métastases (Warren, Yuan et al. 1995) (Fig. 9).

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Après une efficacité démontrée in vivo du BVZ administré seul ou en association aux cytotoxiques sur plusieurs modèles murins de xénogreffes (Kim, Li et al. 1993; Warren, Yuan et al. 1995) ; les premières études de phase I publiées en 2001 ont montrés une bonne tolérance globale du produit, y compris en association à la chimiothérapie, en dépit de quelques rares effets secondaires vasculaires thromboemboliques et hémorragiques ( épistaxis) (Gordon, Margolin et al. 2001; Margolin, Gordon et al. 2001) : les toxicités les plus fréquents l‟hypertension artérielle ( HTA) et l‟existence d‟une protéinurie.

Essai Kabbinavar

La première étude publiée dans le CCR était un essai de phase II randomisé comparant 3 bars : 5FU-AF (acide folinique) seul ou en association avec le BVZ à la dose de 5mg /kg ou de 10mg/kg toutes les 2 semaines (Kabbinavar, Hurwitz et al. 2003). Les résultats après randomisation de 104 malades ont montré un taux de réponse de 17% dans le bras 5FU-AF seul versus 40 et 24% avec le BVZ respectivement à faible et forte dose. La survie sans progression était supérieure dans le bras contenant le BVZ : 5,2 mois avec le 5FU-AF seul, 9 mois avec BVZ faible

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dose et 7,2 mois avec BVZ forte dose. Il ne semblait pas exister de sur toxicité en association à la chimiothérapie.

Essais AVF2107g et AVF2192g

Une grande étude de phase III randomisée en double aveugle contre placébo (AVF2107g) a alors été lancée dans le but d‟augmenter la survie des malades ayant un CCRm, en associant le BVZ et l‟IFL (Irinotecan – 5FUbolus – AF), schéma de référence en première ligne aux Etats Unis à l‟époque à laquelle à débuté l‟essai (Hurwitz, Fehrenbacher et al. 2004). Dans un premier temps, cette étude à comporté 3 bras : IFL+placebo, IFL + BVZ à la dose de 5mg/kg et 5FU-AF+ BVZ. Après avoir vérifié l‟absence de sur toxicité du BVZ en association à l‟IFL, le bras 5FU-AF + BVZ a été supprimé en cours d‟étude. Un total de 932 malades avec CCRm non prétraités a été inclus. La médiane de survie globale était augmentée de 30%(4,7 mois) dans le bras IFL+ BVZ (20,3 versus 15,6 mois dans le bras IFL+placebo, p=0,00003). La survie sans progression était également supérieur dans le bras IFL+ BVZ (10,6 versus 6,2 mois p<0,00001), ainsi que le taux de réponse (45 versus 35%, p=0,001). Les résultats obtenus dans le bras 5FU- AF+ BVZ sur 110 patients confirmaient ceux du premier essai de phase II randomisé, avec un taux de réponse de 40%, une survie sans

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progression de 8,8 mois et une survie globale de 18,3 mois, résultats équivalents à ceux obtenus dans le bras IFL+placebo (Hurwitz, Fehrenbacher et al. 2005). Le BVZ n‟augmentait pas la toxicité de l‟IFL, avec un taux comparable de toxicité de grade 3-4 hématologique et digestive entre bras IFL+placebo et IFL+ BVZ. Les toxicités potentiellement imputables au BVZ survenant plus fréquemment de manière significative dans le bras BVZ étaient l‟HTA réversible à l‟arrêt du traitement, et facilement contrôlable par un traitement antihypertenseur (grade 3 :11 versus 2,3%) et des épistaxis en règle transitoires et modérés. Les épisodes hémorragiques, hormis les épistaxis, les événements thrombotiques artériel et veineux de grade 3-4 ainsi que le cas de protéinurie de grade 2-3 n‟étaient pas plus fréquents dans les groupes traités par le BVZ. Parmi les 393 patients traités par BVZ et IFL, 6 cas de perforations digestives (1,5%) dont 2 fatales ont été observées. En dépit de leur rareté, ces complications dont la physiopathologie est mal connues, imposent une surveillance spécifique. Parmi les 173 patients inclus dans le bras BVZ qui ont été opérés dans les 28 à 60 jours précédant l‟étude, il n‟a pas été constaté d‟augmentation des complications hémorragiques postopératoires (Scappaticci, Fehrenbacher et al. 2005). En ce qui concerne ceux opérés durant l‟étude, 4 sur un total de 40

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ont présenté des complications (3 déhiscences anastomotiques ou de cicatrice de thoracotomie et un hémothorax) versus aucun cas parmi les 25 patients opérés dans le groupe placebo. Au total, un bénéfice significatif du BVZ associé à l‟IFL en première ligne est observé en termes d‟efficacité anti tumorale et de survie (globale et sans progression) chez les patients atteints d‟un CCRm. Aucune variable clinique n‟était prédictive de l‟efficacité du traitement, le bénéfice étant observé quelque soit l‟âge, le sexe, l‟état général, le siège de la tumeur primitive (colon ou rectum) et le nombre de cites métastatiques. L‟analyse de l‟expression du VEGF des cellules tumorales en immunohistochimie ne semblait pas non plus corrélée à la réponse thérapeutique (Koeppen 2004). Par ailleurs, il est intéressant de noter que la médiane de survie globale des patients inclus dans le bras IFL+ BVZ était proche de celle observée dans l‟essai stratégique publié par Tournigand et al. Comparant la séquence Folfox puis Folfiri versus la séquence inverse (Tournigand, Andre et al. 2004), alors que seulement 25% des malades avaient reçu de l‟oxaliplatine en deuxième ligne (Hedrick 2004).

La même équipe a récemment publiée les résultats d‟une nouvelle étude de phase II randomisée en double aveugle versus placebo (essai

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AVF2192g) comparant 5FU-AF schéma hebdomadaire (Roswell Park) avec BVZ ou avec placebo réalisé chez des malades considérés comme des candidats non optimaux à une chimiothérapie de première ligne comportant de l‟irinotecan (non intégrables dans l‟essai AVF2107g) selon les critères suivant : âge>65 ans, PS 1 ou 2, albuminémie inférieure ou égale à 35g/l, antécédent d‟irradiation abdominale ou pelvienne ( présence au moins d‟un critère requis) (Kabbinavar, Schulz et al. 2005). Après inclusion de 209 patients, l‟étude de la survie globale, qui était l‟objectif principal de cet essai, a montré une différence non significative en faveur du bras contenant du BVZ (16,6 versus 12,9 mois, p=0,16) et une survie sans progression augmentée de 67% (9,2 versus 5,5 mois, p=0,0002). Le taux de réponse objective était de 26% dans le bras BVZ versus 15% dans le bras placebo (p=0,055). Là encore, les cas d‟HTA de grade 3 étaient plus fréquent chez les patients traités par du BVZ (16 versus 3%) mais étaient contrôlés par un traitement antihypertenseur permettant la poursuite du traitement. Deux cas de perforations diverticulaires sigmoïdiennes, dont un fatal, ont été observés (Kabbinavar, Schulz et al. 2005).

Une analyse globale de l‟ensemble des 249 patients inclus dans les trois études randomisées analysant l‟impact du BVZ associé au 5FU-AF en

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première ligne métastatique, émanant des mêmes auteurs, a confirmé la supériorité de l‟association du BVZ au 5FU-AF en en terme de réponse (34,1 versus 24,5% , p=0,019) de survie sans progression ( 8,8 versus 5,6 mois, p=0,0001) et de survie globale (17,9 versus 14,6 mois, p=0,008) (Kabbinavar, Schulz et al. 2005). Le BVZ est donc maintenant considéré comme un nouveau standard dans le traitement de première ligne du CCRm, en association à une chimiothérapie à base de 5FU (approbation de la Food and Drug Administration le 26 Février 2004) (Boige, Malka et al. 2005).

Essai E3200 et Essai Tree

Les essais d‟association du BVZ au traitement par 5FU-oxaliplatine ont débutés plus tardivement.les résultats de l‟essai E3200, essai de phase II mené par l‟ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group) évaluant l‟intérêt d‟un traitement par BVZ à la dose de 10mg/kg tous les 14 jours associé ou non au Folfox4 , en deuxième ligne après échec d‟une première ligne par 5FU ou irinotecan, ont été récemment rapportés (Giantonio, Catalano et al. 2007). L‟analyse a porté sur 829 patients traités soit par Folfox4 seul, soit par Folfox4 + BVZ à la dose de 10mg/kg tous les 14jours, soit par BVZ seul. Les inclusions dans ce dernier bras de traitement ont été interrompues avant la fin de l‟étude en raison de sa moindre efficacité comparée à celle des 2

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autres. Une augmentation de 17% de la survie globale a été constatée dans le bras Folfox4+ BVZ (12,5 versus 10,7 mois dans le bras Folfox4 seul, p=0,0024). La survie sans progression était de 7,4 versus 5,5 mois (P=0,0003) versus 3,5 mois dans le bras BVZ seul. Les toxicités de grade 3, plus fréquentes dans le bras Folfox4+ BVZ, étaient l‟HTA (5,2 versus 1,7% p=0,018), la neuropathie sensitive (14,9 versus 8,4%), les hémorragies (3,1 versus <1%) et les accidents thromboemboliques (3,1 versus 1,1%). L‟augmentation de la toxicité neurologique était vraisemblablement liée à la durée du traitement par Folfox supérieur dans le bras BVZ. Les perforations digestives étaient rares (1,1%), ne survenant que chez les patients traités par BVZ. La tolérance et l‟efficacité anti tumorale du BVZ associé à d‟autres schémas contenant de l‟oxaliplatine ont pu être étudiées dans le cadre de l‟essai Tree2 (Hochster, Hart et al. 2008). Il s‟agissait initialement d‟une étude de phase II randomisée comparant le schéma Folfox au bFol (schéma comportant des bolus de 5FU avec oxaliplatine) et au Capox (capécitabine-oxaliplatine), schémas auxquels a été ajouté du BVZ secondairement. Après inclusion de 350 malades dont 213 avec BVZ, les taux de réponse sont passés de 39 à 49% dans le bras Folfox, de 20 à 34% dans le bras bFOL et de 29 à 43% dans le bras Capox après adjonction du BVZ (p=0,011). Il a été

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plus de cas d‟HTA de grade 3, un retard de cicatrisation pour 5% des malades et 3% de perforation digestives. On peut donc conclure de cette étude que l‟adjonction du BVZ augmente de manière significative le taux de réponses objectives des trois schémas d‟association de l‟oxaliplatine au 5FU ou à la capécitabine, avec une moindre efficacité du schéma bFol, sans augmentation des toxicités spécifiques des trois cytotoxiques.

Essai Bond

Les résultats du BVZ associé au 5FU bolus obtenus chez les malades réfractaires aux chimiothérapies standard s‟étant révélés décevants (taux de réponse de 1% et survie sans progression de 3,5 mois) (Chen, Mooney et al. 2006), une étude de phase II randomisée (Bond 2) a évalué l‟intérêt d‟associer le Cetuximab au BVZ (5mg/kg) avec ou sans irinotecan dans une population de 76 patients en bon état général , tous résistants à l‟irinotecan et prétraités par une médiane de 3 lignes de chimiothérapie (88% avaient reçu de l‟oxaliplatine) (Saltz, Lenz et al. 2008). La recherche de l‟expression de l‟EGFR en immunohistochimie au sein du tissu tumoral n‟avait pas été effectuée préalablement. Le taux de réponses partielles était de 35% dans le bras avec irinotecan versus 23% sans irinotecan, avec seulement 18 et 17% de maladies progressives dans les deux bras et des taux de survie sans

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progression de 5,8 et 4 mois respectivement. Ces taux de réponses paraissent supérieurs à ceux obtenus ultérieurement avec le Cetuximab seul (9 à 12%) ou avec l‟association cetuximab+irinotecan (23%) chez les patients résistants à l‟irinotecan, sans toxicité inattendue ou synergique de l‟association Cetuximab- BVZ (Cunningham, Humblet et al. 2004; Saltz, Lenz et al. 2008). Ces résultats méritent toutefois une confirmation car il s‟agit de comparaisons historiques.

En résumé, l‟ensemble de ces résultats constitue la première démonstration de l‟efficacité d‟un traitement antiangigénique dans le CCRm. Le BVZ augmente la survie en première ligne en association au 5FU et à l‟irinotecan, et en deuxième ligne en association au 5FU et à l‟oxaliplatine, au prix d‟une augmentation modérée de la toxicité. Une AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne a été obtenu pour le traitement du CCRm en première ligne en combinaison avec le 5FU+AF ou avec schéma Folfiri. L‟intérêt de ce traitement en situation adjuvante en cas de CCR de stade III en association au Folfox est actuellement évalué par cinq essais multicentriques en cours.

Dans le cadre de l‟AMM, le BVZ s‟administre à la dose de 5 mg/kg tous les 14 jours en perfusion intraveineuse jusqu'à progression tumorale

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(Boige, Malka et al. 2005). En cas d‟effet indésirable, le traitement est suspendu ou arrêté définitivement (pas d‟adaptation de la dose recommandée). Une recherche de protéinurie à la bandelette doit être systématiquement réalisée avant l‟administration : celle-ci est possible si la bandelette montre une protéinurie à 2+ ou moins. En cas de protéinurie supérieure à 2+, il faut effectuer un contrôle de la protéinurie sur les urines de 24h et ne pas administrer de BVZ si la protéinurie dépasse 1g/24h. Les contres indications liées au terrain sont les suivantes : métastases cérébrales, événement vasculaire (cérébral, myocardique…..) datant de moins de 6 mois, HTA non contrôlée, ulcère ou plaie non cicatrisée, chirurgie « majeure» dans les 28 jours précédant le traitement, coagulopathie, prise d‟anticoagulants ou d‟aspirine, obstruction digestive. Il est recommandé de ne pas administrer le BVZ moins de 28 jours après une intervention chirurgicale lourde, moins de 10 jours après la pose d‟un site d‟accès veineux sous-cutané, moins de 28 jours après une biopsie chirurgicale ou blessure traumatique significative, moins de 7 jours après une ponction à l‟aiguille fine. Le traitement est déconseillé moins de 28 jours après survenue d‟une blessure traumatique significative et en cas d‟ulcère, de plaie importante ou de fracture osseuse non cicatrisée (interrompre le BVZ jusqu'à

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cicatrisation totale en cas de problème de cicatrisation d‟une plaie pendant le traitement) (Boige, Malka et al. 2005).

Lorsqu‟une chirurgie majeur est planifiée, il est conseillé de suspendre le BVZ plusieurs semaines, délai à respecter indéterminé mais pouvant être extrapolé de la demi-vie sérique du BVZ (≈ 20 jours) (Boige, Malka et al. 2005).