Les facteurs de prédisposition

Chez la souris comme chez l’humain, plusieurs locus de prédisposition au diabète ont été identifiés, et ont été nommés Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) chez l’humain et Insulin Dependent Diabetes (Idd) chez la souris [248, 249]. Entre autre, le locus du CMH apporte la plus forte susceptibilité à cette maladie auto-immune chez la souris et l’humain et représente le premier locus de susceptibilité au diabète identifié dans les deux espèces, soit

IDDM1 chez l’humain et Idd1 chez la souris) [174, 175] . Les haplotypes du CMH

prédisposant au diabète auto-immun chez l’humain et la souris partagent d’ailleurs des similarités structurales. Spécifiquement, les allèles HLA-DQA1*0501– DQB1*0201/DQA1*0301–DQB1*0302 (HLA-DQ2/DQ8) du CMH de classe II chez l’humain, et l’haplotype H-2g7 chez la souris portent tous deux des modifications de séquence menant à un changement d’acide aminé non-aspartique à la position 57 de la chaîne β du CMH II [250, 251], un changement associé à la production de cellules auto-réactives [252]. Toutefois, d’autres locus sont nécessaires au développement du diabète, et le CMH à lui seul n’est pas suffisant pour induire la maladie en présence de la combinaison d’autres variations génétiques de résistance au diabète. Des polymorphismes dans le gène de l’insuline lui-même sont aussi impliqués dans la prédisposition au diabète chez l’humain, possiblement médiée par le niveau d’expression de l’insuline dans le thymus selon les allèles [253, 254]. Puisque les Treg sont très importantes dans la régulation de l’auto-immunité, il n’est donc pas surprenant que des polymorphismes affectant la fonction des Treg, soit dans le gène encodant la

Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA-4), une molécule importante dans la

médiation de la fonction des Treg [255] soient associés au diabète chez la souris et chez l’humain [256, 257]. Plus de 20 locus sont impliqués dans la susceptibilité au diabète, tant chez l’homme que chez la souris, et leur identification ainsi que l’identification des mécanismes qui leur sont liés apporte peu à peu davantage d’informations sur cette maladie génétiquement complexe [258, 259].

Les associations environnementales

Bien que la génétique joue un rôle important dans la prédisposition au diabète, et à l’auto-immunité en général, des facteurs environnementaux influenceront aussi le développement de la maladie. Ainsi, des études chez l’humain comparant l’incidence de diabète entre des jumeaux monozygotes (identiques) et des jumeaux dizygote (non- identiques), suggèrent fortement que la génétique, bien qu’importante, n’est pas le seul facteur influençant la prédisposition au diabète. Effectivement, la concordance dans l’incidence de diabète n’est pas de 100% entre des jumeaux identiques, qui partagent les mêmes variantes génétiques, mais est tout de même plus élevée que pour les jumeaux non-identiques, avec des taux de concordance par paires variant de 3% à 14% dans les jumeaux dizygotes et de 13% à 29% dans les jumeaux monozygotes alors que les taux de concordance lorsque l’un des deux jumeaux est atteint varie de 0% à 16 % dans les jumeaux dizygotes et de 23% à 45% dans les jumeaux monozygotes dans des cohortes Nord-Américaine, Italienne, Japonaise et Finlandaise [260-266].

La diète est l’un des facteurs pouvant potentiellement influencer le développement du diabète auto-immun. Chez l’humain, les résultats semblent mitigés, mais certaines études montrent un effet protecteur de la consommation de vitamine D, d’acides gras omégas 3 et d’une exposition tardive au gluten, alors que d’autres études rapportent une absence d’association [267, 268]. L’influence de la diète sur le développement du diabète auto-immune est aussi mise en valeur par des expériences chez la souris NOD, montrant qu’une diète pauvre en glycotoxines était associée à une diminution de l’incidence de diabète [269].

L’exposition à des pathogènes est un autre mécanisme pouvant contribuer au développement d’une réaction auto-immune. Par exemple, une exposition à des entérovirus, comme le virus coxsackie est potentiellement associée au développement du diabète auto-immun chez l’humain [267, 270, 271]. Toutefois, il a aussi été montré que l’exposition à ce virus dans de jeunes souris NOD avec une insulite limitée avait un rôle protecteur, mais que le même virus accélérait le diabète dans des souris possédant des niveaux plus élevés d’insulite [272, 273]. Un mécanisme proposé pour expliquer le lien entre des infections et l’augmentation de l’auto- immunité est le mimétisme moléculaire, c’est-à-dire que des peptides dérivés d’un pathogènes et ceux dérivés d’un antigène du soi pourraient être suffisamment similaires, ou même

identiques, pour être reconnus par les mêmes cellules T. Des cas de mimétisme moléculaire ont été observés envers des antigènes pancréatiques, notamment entre le Islet antigen-2 (IA-2) ou le Glutamic acid decarboxylase (GAD) et des peptides dérivés de différents virus [274] et entre le cytomégalovirus et l’isoforme de 65 kDa de GAD (GAD65) [275]. Les infections virales, comme les entérovirus, peuvent aussi migrer au pancréas et affecter directement les cellules pancréatiques [276]. Le relâche d’auto-antigènes suite à des dommages et de l’inflammation induits par les virus pourrait contribuer au développement de l’auto-immunité [277]. Comme pour bien des aspects concernant l’effet environnemental sur le développement du diabète, les résultats d’associations entre les virus et la maladie sont controversés, et semblent pouvoir être protecteurs ou néfastes et dépendre du contexte [278, 279]. D’ailleurs, des polymorphismes de l’Interferon-Induced Helicase-1 l’IFH1, impliqué dans la réponse virale, sont associés à la prédisposition au diabète, supportant un lien entre la réponse aux infections virales, le baggage génétique et le développement du diabète [280-282].