Les cotransporteurs Na + /glucose dans leurs contextes physiologiques

1.4.3.1 Transport transépithélial du glucose dans l'intestin et le rein.

De loin le rôle physiologique le plus important, ou du moins le plus étudié, des SGLTs est le transport transépithélial du glucose dans l'intestin et le rein. Je vais donc commencer par situer les SGLTS dans le contexte du transport transépithélial.

La présence d'un gradient électrochimique de Na+ est essentielle au fonctionnement des SGLTs. Ce gradient est généré par la pompe Na+/K+-ATPase, localisée du côté basolatéral de la cellule épithéliale. La pompe Na+/K+-ATPase est un antiporteur actif primaire qui pompe 3 Na+ hors de la cellule contre 2 K+ dans la cellule, en utilisant l'énergie découlant de l'hydrolyse d'une molécule d'ATP. Le gradient de Na+ ainsi créé permet aux SGLTs de pomper le glucose au travers de la membrane apicale de la cellule épithéliale. Les molécules de glucose pourront alors traverser la membrane basolatérale par les uniporteurs passifs de glucoses (GLUTs, famille SLC2). C'est ainsi que ces 3 groupes de protéines (pompe Na+_/K+_{-ATPase, SGLTs et GLUTs) permettent absorption}

transépithéliale de glucose. Si le glucose sanguin a une concentration de 5 mM, la concentration intracellulaire doit monter au dessus de 5 mM pour pouvoir permettre la sortie basolatérale passive de glucose. C’est le travail du cotransporteur apical d’atteindre cette forte concentration intracellulaire face à des concentrations qui peuvent être beaucoup plus faibles. Ce mécanisme général est valide dans l'intestin et le rein (50).

Figure 1-10 Absorption transépithéliale de glucose.

La pompe Na+_/K+_{-ATPase utilise l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP afin de pomper}

hors de la cellule le sodium de manière active primaire. Ceci a pour effet de baisser la concentration intracellulaire et par conséquent générer un gradient transmembranaire de sodium. Ce gradient permet aux cotransporteurs sodium/glucose de réaliser le transport actif secondaire de sucre (hexagone jaune) et de sodium (cercle vert) au travers de la membrane apicale. Le sucre traverse par la suite la membrane basolatérale via les transporteurs passifs GLUTs. Traduit de (1).

1.4.3.1.1 Absorption du glucose dans le rein

SGLT2 est un transporteur à faible affinité/haute capacité, alors que SGLT1 est un transporteur à haute affinité/faible capacité. Ceci leur permet de jouer un rôle complémentaire dans la réabsorption du glucose au niveau du rein.

SGLT2 est exprimé dans le début des tubules proximaux (early proximal tubules) du rein. Grâce à sa haute capacité, il est responsable de jusqu'à 90% de la réabsorption

totale de glucose au niveau du rein. Exprimé à la section S3 du tubule proximal (late proximal tubule), SGLT1 se charge du 10% restant de par sa haute affinité. Cette combinaison SGLT1 et 2 est responsable de la presque entièreté de la réabsorption du glucose, ce qui correspond normalement à environ 180 g de glucose par jours (52).

1.4.3.2 La malabsorption glucose-galactose et la glucosurie rénale familiale

Il est connu qu'une expression déficiente des SGLT1 dans l'intestin cause la maladie connue sous le nom du syndrome de la malabsorption glucose-galactose (GGM). La GGM est due à l'incapacité de l'intestin d'absorber le glucose et le galactose, causant ainsi des diarrhées potentiellement mortelles chez les nouveau-nés (47). Plus qu'une trentaine de mutations causant la GGM ont été identifiées au niveau du gène SLC5A1. La plupart de ces mutations empêchent l'acheminement correct de SGLT1 à la membrane apicale, bien que certaines mutations semblent produire des SGLT1 mutés qui sont à la membrane apicale mais qui sont non fonctionnels (51).

La glucoserie familiale rénale (FRG) est quant à elle causée par un défaut d’expression de SGLT2. La FRG cause l’excrétion excessive (>1 g jours-1_{) de glucose dans}

l’urine, bien que les niveaux de glucose sanguin restent normaux (49). La FRG cause une perte accrue de glucose dans l'urine, mais ne présente autrement aucune problématique pathologique sérieuse (52). Ainsi, les patients atteints de la FRG ne présentent pas de pathologies rénales chroniques et ne tombent pas en hypoglycémie. C’est d’ailleurs un des éléments qui encourage le développement actuel d’inhibiteurs de SGLT2 dans l’optique de traiter le diabète de type 2 (49).

1.4.3.3 Importance pharmaceutique des SGLTs 1.4.3.3.1 La thérapie de réhydratation par voie orale

La thérapie de réhydratation par voie orale (ORT) et un traitement remarquablement efficient pour corriger la déshydratation associée aux diarrhées infectieuses. L'administration par voie orale d'une solution aqueuse contenant du Na+ et du glucose

stimule le cotransport associé à SGLT1 au niveau de l'intestin, ce qui encourage alors l'absorption d'eau par osmose (50).

1.4.3.3.2 SGLT2 et le diabète de type 2

La suppression du cotransport associé à SGLT2 stimule une excrétion accrue du glucose, ce qui ramène les concentrations de glucose dans le plasma sanguin à des concentrations normales et génère peu d'effets secondaires. SGLT2 permet donc l'étude de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2. L'inhibition de SGLT2 aiderait les patients diabétiques à réguler leur glycémie, et ainsi limiter les effets délétères de l'hyperglycémie sur de nombreux organes, dont les reins (néphropathies diabétiques). L'utilisation de phlorizine, l'inhibiteur classique de SGLT2, est prohibée par sa faible biodisponibilité, son manque de spécificité pour SGLT2 et l'inhibition d’un de ses métabolites (la phlorétine) sur GLUT1. Ceci a stimulé le développement de nouveaux inhibiteurs spécifiques à SGLT2, basé sur la structure de la phlorizine. Quelques-unes de ces molécules ont présentement complétés les essais cliniques de phase III (52).