Les bloqueurs du système rénine angiotensine

Les IEC et les ARA2 diminuent la morbi-mortalité liée à l’hypertension de façon équivalente (207).

7.2.1.1 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Leur action passe en premier par l’inhibition de la voie principale de production de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I ainsi que la diminution de la dégradation de la bradykinine.

Leur efficacité se voit dans les hypertensions à taux élevé de rénine, elle est limitée chez les sujets âgés et les sujets noirs. Ils diminuent la PA centrale et l’onde de réflexion de la PA (208).

A des niveaux de baisse de la PA équivalents, ils ont montré un effet protecteur sur les organes cibles en particulier le cœur et le rein : réversion de l’hypertrophie des artérioles et du ventricule gauche, diminution de l’incidence de la FA (209), diminution de la pression glomérulaire par vasodilatation de l’artériole efférente avec diminution de l’incidence de protéinurie chez les patients diabétiques, réduction de la protéinurie en cas de néphropathie diabétique ou non diabétique, et diminution de l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale en cas de néphropathie diabétique (sauf le diabète type 1 sans albuminurie) ou non diabétique (sauf les néphropathies non diabétiques avec protéinurie inférieure à 500mg/j) (210–212).

Leur introduction peut être associée à une diminution jusqu’à 30% de la clairance rénale avec maintien de l’effet protecteur à long terme (213). Ils sont contre-indiqués toutefois en cas de sténose bilatérale des artères rénales.

Leur principal intérêt clinique se voit chez les patients avec insuffisance cardiaque chronique, dans le post infarctus du myocarde avec effet favorable sur le remodelage ventriculaire et chez les patients diabétiques et les patients ayant une néphropathie (diabétique ou non diabétique).

Les IEC ont une action synergique avec les THZ et les ICa, cette dernière association s’est révélée supérieure chez les patients à haut risque dans un essai randomisé (214).

Ces associations limitent aussi les effets indésirables de type dyskaliémie et œdème des membres inférieurs.

L’association des IEC avec les ARA2 et les inhibiteurs directs de la rénine est contre-indiquée en raison du risque rénal (215,216).

Outre l’hyperkaliémie, la toux est l’effet indésirable le plus fréquent des IEC (11,5%). L’angioedème survient dans 0,3% des cas, il est plus fréquent chez les sujets noirs.

Les IEC sont contre-indiqués en cas de grossesse mais autorisés en période d’allaitement (Captopril, Enalapril).

7.2.1.2 Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Les ARA2 déplacent l’angiotensine II de son récepteur AT1 responsable de la majorité de ses effets physiologiques. Le blocage de l’angiotensine II se fait ainsi à une étape plus distale et il est plus complet. Il n’y a toutefois pas d’effet sur la bradykinine.

Les effets indésirables liés à l’élévation du taux de bradykinine à savoir la toux et l’angioedème sont exceptionnels (217).

Les ARA2 sont une alternative aux IEC en cas de toux et peuvent être introduits six semaines après un angioedème induit par les IEC.

Le Losartan et l’Irbesartan ont diminué de 20 à 30 %, comparativement au placébo, la progression de la néphropathie chez les diabétiques de type 2 (218,219).

Une diminution initiale de la fonction rénale reste associée à une néphroprotection à long terme.

Les ARA2, sont avec les IEC, les seuls antihypertenseurs ayant prouvé une diminution de la progression vers une insuffisance rénale terminale en cas de néphropathie (210). Ils n’ont pas toutefois démontré d’effet sur l’incidence de la néphropathie diabétique et la protection cardiovasculaire chez le diabétique non protéinurique (220,221).

Les IEC et les ARA2 sont indiqués dans le post-infarctus du myocarde et en cas d’insuffisance cardiaque chronique (222,223).

Les ARA2 ont le taux le plus faible de discontinuation pour effet indésirable (224). L’incidence des effets indésirables est comparable au placebo (225).

Leur action est synergique avec les diurétiques thiazidiques et les inhibiteurs calciques. L’association aux IEC et aux inhibiteurs directs de la rénine est contre-indiquée.

Ils sont contre-indiqués en cas de grossesse ou d’allaitement, leur substitution par le Captopril ou l’Enalapril est possible en cas d’allaitement (226).

7.2.1.3 Les inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques sont de trois types, tous agissent sur le même canal calcique membranaire voltage-dépendant.

Les benzothiazépines (Diltiazem) et les phénylalkylamine (Vérapamil) sont les ICa non dihydropirydiniques ; ils diminuent la fréquence cardiaque, la conduction auriculo-ventriculaire et la contractilité myocardique. Les ICa dihydropirydiniques ont une action vasodilatatrice prédominante, améliorent la fonction endothéliale et ont un effet limité sur le myocarde. Les ICa dihydropyridiniques sont plus représentés dans les essais cliniques de traitement de l’HTA mais il n’a pas été prouvé de différence d’effet antihypertenseur entre les trois types (209).

L’activation sympathique secondaire à la vasodilatation est atténuée et transitoire pour les ICa à longue durée d’action.

Les ICa ont une biodisponibilité et une efficacité augmentée chez les sujets âgés (227). Chez les sujets de noirs leur efficacité est supérieure aux inhibiteurs du système rénine angiotensine (SRA) et équivalente aux bêtabloquants (228).

Les ICa réduisent la morbi-mortalité liée à l’HTA de façon équivalente aux autres antihypertenseurs.

La protection contre les accidents vasculaires cérébraux est toutefois supérieure aux autres classes à niveau de PA équivalent et la protection contre l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite est moindre par rapport aux diurétiques (19,209).

Les ICa dihydropyridiniques augmentent la filtration glomérulaire et la natriurèse par vasodilatation sélective de l’artère rénale afférente. Ceci n’a pas été associé à un risque accru de

glomérulo-Ainsi les ICa à longue durée d’action ont un intérêt particulier chez les sujets âgés, en cas d’angine de poitrine ou de traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou par Ciclosporine. Les ICa non dihydropyridyniques sont utiles en cas de tachycardie ou de macro-protéinurie.

Les ICa ont une action synergique avec les antagonistes du SRA avec diminution de la survenue des œdèmes des membres inférieurs. Leur association aux IEC a été supérieure à l’association avec les diurétiques dans la prévention des ECV et la préservation de la fonction rénale (214).

La combinaison d’ICa non-dihydropyridiniques et dihydropyridiniques est sûre et a une efficacité anti-hypertensive additive (229).

7.2.1.4 Les diurétiques thiazidiques et apparentés

Cette classe thérapeutique associe les diurétiques thiazidiques (Hydrochlorothiazide …) et les sulfonamides (chlorthalidone, indapamide…) de structure différente mais ayant le même site d’action au niveau du tube contourné distal du néphron où ils inhibent le cotransport de sodium et de chlore permettant la réabsorption du sodium à la membrane luminale. L’augmentation de l’excrétion du sodium entraine une baisse du volume plasmatique équilibrée par les mécanismes de contre-régulations après quelques jours. Néanmoins, le niveau des résistances périphériques va s’abaisser progressivement (230).

En cas de taux de rénine bas et de contre-régulation atténuée comme chez les sujets noirs et les sujets âgés l’action des diurétiques est favorisée. De même, Les inhibiteurs du SRA ont une action potentialisatrice de l’action des diurétiques.

L’efficacité des thiazidiques et apparentés est réduite en cas de filtration glomérulaire inférieure à 45 ml/mn et ils ne sont plus efficaces si la filtration glomérulaire est inférieure à 30 ml/mn. Dans ce cas ils doivent être remplacés par les diurétiques de l’anse.

Les sulfonamides ont une action anti-hypertensive plus importante et une durée d’action plus longue sans augmentation des effets indésirables par rapport aux diurétiques thiazidiques (231–

233). Les doses faibles des sulfonamides ont montré une réduction de la mortalité et des ECV contrairement aux doses faibles de diurétiques thiazidiques (234,233).

Il est à remarquer qu’un grand nombre des associations fixes contiennent des dosages faibles de diurétiques thiazidiques.

La diffusion d’utilisation et le recul de l’hydrochlorothiazide et ses effets cliniques prouvés font que son indication est maintenue au même titre que les diurétiques apparentés aux thiazidiques (235).

Les diurétiques thiazidiques ont un effet sur les ECV prouvé par rapport au placébo. En comparaison aux autres antihypertenseurs, ils procurent une prévention de l’insuffisance cardiaque plus marquée à effet antihypertenseur équivalent (19,209,236).

Une seule méta-analyse suggère la supériorité des diurétiques THZ en monothérapie initiale en termes de prévention de l’infarctus du myocarde aigu, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des accidents vasculaires cérébraux (237).

L’adhésion aux diurétiques THZ et apparentés est plus faible par rapport aux inhibiteurs du SRA (238).

L’association de diurétiques épargneurs de potassium ou la supplémentation en potassium pourrait limiter les principaux effets indésirables, à savoir l’hypokaliémie (elle-même liée à un risque de mort subite et une diminution de la prévention cardiovasculaire),l’alcalose métabolique, la résistance à l’insuline, l’augmentation de l’incidence du diabète (239,240). Une tendance à l’hyperuricémie est

Ces effets étant dose-dépendants, la limitation des doses est aussi un moyen de leur prévention.

Les diurétiques potentialisent l’effet de tous les autres antihypertenseurs en limitant la rétention hydrosodée (241).

7.2.1.5 Les bétabloquants

Les bêtabloquants constituent une classe pharmacologique hétérogène. Ils se lient aux récepteurs béta-adrénergiques de façon compétitive aux agents béta-agonistes. Les bêtabloquants diffèrent par leurs propriétés à savoir la sélectivité par rapport aux récepteurs béta1 adrénergiques, l’activité sympathomimétique intrinsèque, la liposolubilité et un éventuel effet vasodilatateur.

Les bêtabloquants béta1 sélectifs ont une action cardiosélective et moins d’effets périphériques antibéta2. Cette sélectivité est relative et diminue aux forts dosages. Ainsi Ils restent nocifs en cas de crise d’asthme (242).

L’arrêt des bêtabloquants expose à un effet rebond par surexpression des récepteurs adrénergiques et doit être progressif.

L’effet vasodilatateur se voit avec certains bêtabloquants (celiprolol, labetolol, carvédilol, nébivolol) Les bêtabloquants versus placebo diminuent de façon significative les accidents vasculaires cérébraux, l’insuffisance cardiaque et les ECV chez l’hypertendu (235).

La protection contre les ECV est en général considérée équivalente à celle des autres antihypertenseurs mais elle était inférieure, de façon concordante entre les études, en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux probablement par une moindre réduction de la PA centrale (243,244,19,73).

Les études randomisées évaluant l’effet sur les organes cibles ont montré que les bêtabloquants sont moins efficaces que les inhibiteurs du SRA et les ICa en ce qui concerne la régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche, l’épaisseur intima-média, la rigidité aortique et le remodelage des petites artères (149).

Les bêtabloquants, comme les diurétiques, augmentent l’incidence du diabète chez les patients à risque en particulier en cas de syndrome métabolique. Chez les patients diabétiques traités par l’insuline sujets à faire des hypoglycémies, les bêtabloquants freinent le mécanisme de contrerégulation glycémique médiée par l’épinéphrine et masquent les symptômes de l’hypoglycémie en dehors de la transpiration.

Les bêtabloquants vasodilatateurs ont vu leur utilisation augmenter ces dernières années. Le Nébivolol par les propriétés vasodilatatrices NO mimétiques baisse la pression centrale, améliore la rigidité artérielle, la dysfonction endothéliale, les effets métaboliques et la dysfonction érectile (245,246).

Le bisoprolol, le carvedilol et le nébivolol améliorent le pronostic chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite mais leur effet sur le pronostic chez les patients hypertendus reste encore non étudié (247) (Voir Tableau 16).

Les bêtabloquants sont utiles dans le traitement de l’HTA associée à une indication spécifique : l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, en post infarctus (toutefois l’intérêt est remis en cause en post infarctus du myocarde sans dysfonction ventriculaire gauche) (248).

Avec les bêtabloquants, l’adhésion thérapeutique est plus faible que les inhibiteurs du SRA et les ICa (238).

Néanmoins, l’adhésion au traitement est améliorée par l’utilisation des bêtabloquants vasodilatateurs (249) même si les nouveaux bêtabloquants bénéficient aujourd’hui de moins d’essais et preuves cliniques que les bêtabloquants conventionnels (243).

Tableau 16 : Principaux Bétabloquants et principales propriétés (21)

DCI Action β1 Action β2 Action α1 VD CS ASI

Carvédilol Labétalol Nadolol

Antagoniste Antagoniste Antagoniste

Antagon iste

An t a g o n i st e / a g on i st e Antagon iste

Antagoniste Antagoniste

Effet α 1 Effet α 1

- - -

Pindolol Antagoniste/agoniste Antagoniste - +

Propranolol Antagoniste Antagoniste -

Acébutolol Antagoniste/agoniste + +

Aténolol Antagoniste +

Céliprolol Antagoniste/agoniste /agoniste Antagoniste Effet NO+ + +

Bétaxolol Antagoniste +

Bisoprolol Antagoniste +

Métoprolol Antagoniste +

Nébivolol Antagoniste Effet NO+ +

Sotalol^a Antagoniste Antagoniste -

Sources : Résumés des caractéristiques pour chaque produit, site pharmacomedi-cale.com

ASI : activité sympathomimétique intrinsèque ; CS : cardioséléctivité ; DCI : déno-mination commune ; NO : monoxyde d’azote ; VD : vasodilatateur.

a + effet-arythmique classe III.

Le pindolol et le nadolol n’existent pas sur le marché Tunisien.

7.2.1.6 Les autres classes d’antihypertenseurs

Les antihypertenseurs ne faisant pas partie des 5 classes suscitées ont des effets sur la morbi-mortalité liée à l’hypertension moindre ou des effets indésirables plus importants limitant leur utilisation au second plan, quand les associations des 5 classes n’ont pas permis d’atteindre la cible thérapeutique. Ils sont utilisés notamment dans l’HTA résistante.

- Dans ce cadre la spirinolactone a été supérieure au plan équilibre tensionnel à l’alpha-bloquant (doxazosine) dans l’étude PATHWAY2 (250). Les antialdostérones sont utiles chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite après introduction des IEC et de bêtabloquants.

- Dans l’étude ASCOT, la doxazosine a été utilisée en troisième ligne sans augmentation du risque d’insuffisance cardiaque (246). Les alpha-bloquants pourraient être utiles chez les patients ayant une hypertrophie bénigne de la prostate symptomatique (251).

- Les antihypertenseurs centraux sont des agonistes présynaptiques de type alpha-2 agissant sur les centres bulbaires cardio-modérateurs et ils ont tous un effet sympatholytique central plus ou moins marqué, sans action périphérique majeure. Ils entraînent tous une certaine somnolence, un effet dépressif et parfois d’autres effets centraux plus graves.

La méthyldopa, en raison du grand recul dont elle dispose chez la femme enceinte, reste un des antihypertenseurs de choix.

L'action des antihypertenseurs centraux peut être importante au moment des pics plasmatiques avec risque d’hypotension artérielle et s’amenuise en cours de traitement. Il existe un risque de rebond en cas de sevrage brusque ou d’oubli des prises qui comprend aussi un état d’agitation, des céphalées, des sueurs et des nausées (252).

La moxonidine et rilmenidine (actuellement non disponible en Tunisie) sont de nouvelles classes d’antihypertenseurs centraux qui causent une action sympatholytique périphérique en stimulant les récepteurs aux imidazolines de type I. Ils ont une moindre affinité pour les récepteurs alpha 2 ce

Même si des études multiples à faible effectif existent pour confirmer l’efficacité tensionnelle des nouveaux antihypertenseurs à action centrale (254), ou leur action sur la réduction de l’HVG échocardiogaphiquement (255), il n’existe pas assez d’études fiables en matière de morbi-mortalité avec ces molécules.