Les antipsychotiques

De par leur antagonisme anti-dopaminergique D2, les neuroleptiques présentent un intérêt dans le traitement du delirium et ce sont probablement les caractéristiques psychotiques du delirium (hallucinations, onirisme, agitation, désorganisation psychique) qui ont incité les cliniciens à employer ce genre de traitements.

Les antipsychotiques sont efficaces sur le delirium d’un point de vue préventif et curatif comme nous allons le voir ci-après.

L’halopéridol (HALDOL®), neuroleptique de première génération est longtemps resté le « gold standard » en raison de son ancienneté, de sa disponibilité, de ses effets anticholinergiques (effets potentiellement confusionnants) moins importants qu’avec les autres antipsychotiques, il est généralement employé à faible dose 1.5 mg à 5 mg IV pendant 3 à 5 jours pour le traitement du delirium (78). Il permettrait de réduire la sévérité et la durée des états confusionnels aigus (6).

a. Etudes versus placebo

L’halopéridol, dans certaines études, aurait de plus un effet prophylactique sur le delirium.

Wang et al (79), dans une étude publiée en 2012, prospective, randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo réalisée dans deux centres chez 457 patients de 65 ans ou plus qui ont été admis en unité de soins intensifs après une chirurgie non cardiaque, ont comparé l’efficacité de l’halopéridol 0,5 mg par injection intraveineuse en bolus puis en perfusion continue à raison de 0,1 mg / h pendant 12 h; n = 229) à celle d’un placebo (n = 228) dans la prévention du delirium post-opératoire évalué par la CAM-ICU.

Le critère de jugement principal était l'incidence du delirium dans les 7 premiers jours après la chirurgie.

Les critères secondaires comprenaient le temps d'apparition du delirium, la longueur du séjour en unité de soins intensifs, l’étude des causes de mortalité à 28 jours, et les événements indésirables.

L'incidence du delirium dans les 7 premiers jours après la chirurgie était de 15,3% (35/229) dans le groupe halopéridol et de 23,2% (53/228) dans le groupe contrôle (p = 0.031).

Le temps moyen d'apparition du delirium était significativement plus long chez les patients sous halopéridol (6,2 jours vs 5,7 jours dans le groupe recevant un placebo ; p = 0,021). De plus la durée médiane de séjour dans l'unité de soins intensifs était significativement plus courte (21,3 heures vs 23,0 heures ; p = 0,024) dans le groupe halopéridol que dans le groupe contrôle. Au total dans cette étude, l'administration prophylactique à court terme de faibles doses intraveineuses d’halopéridol a diminué de façon significative l'incidence du delirium

post-opératoire et le traitement a été bien toléré.

Hua et al (80), en 2006, ont réalisé un essai clinique contrôlé randomisé dans lequel ils ont

comparé l’efficacité de l’olanzapine et l’halopéridol à un placebo dans le traitement du delirium chez 175 patients pendant une semaine après leur admission au Mental Health Center.

Les critères d’inclusion étaient :1) âge>65 ans, 2) sexe, 3) delirium diagnostiqué selon le DSM4, 4) score total DRS>12, 5) CGI>=4. Les patients avec antécédents de maladie mentale sévère, de prise d’antipsychotiques quels qu’ils soient ont été exclus.

Au total, 74 patients prenaient de l’olanzapine, 72 patients prenaient de l’halopéridol et 29 patients constituaient le groupe témoin. Les patients ont été classés selon les facteurs étiologiques de delirium : métabolique (n=68), toxique (n=47), infectieux (n=35), anomalie à l’imagerie (n=25). Les scores du CGI (clinical global impression) après le traitement ont été significativement diminués dans tous les groupes, mais il y avait des différences significatives (p<0.01) entre les groupes. Les taux de réponse dans les trois groupes étaient de 82.5%, 87,5% et 31% respectivement, c’est-à-dire que ceux des deux groupes de traitements étaient significativement différents du groupe témoin (p<0.01). L’olanzapine et l’haloperidol ont eu des effets à des faibles dosages, effets qui ont été les plus rapides dans le groupe olanzapine, suivi par le groupe halopéridol, puis par le groupe contrôle.

Au total, l’olanzapine et l’halopéridol ont une efficacité similaire sur le delirium. Cependant l’effet de l’olanzapine est plus rapide que pour l’halopéridol. Un des avantages majeurs de cette étude est d’avoir un groupe témoin atteint de delirium où l’affection médicale sous- jacente a également été traitée chez ces patients.

Devlin et al (81), dans une étude prospective randomisée en double aveugle multicentrique

réalisée entre avril 2006 et août 2008, ont comparé l’efficacité de la quétiapine à un placebo

dans le traitement du delirium en unité de soins intensifs chez des patients présentant un

tableau clinique nécessitant une administration intra-veineuse d’halopéridol. Au total, 36 patients ont été inclus et ont reçu 50 mg de quétiapine toutes les 12 heures ou un placebo. La quétiapine ou le placebo ont été augmentés toutes les 24 heures, si plus d’une dose d’halopéridol intra-veineuse (1 à 10 mg) a été utilisée dans les 24 heures précédentes. Le traitement a été poursuivi jusqu’à ce qu’il soit arrêté par l’unité de soins intensifs parce que le delirium s’est résolu, ou au bout d’une période de 10 jours, ou jusqu’à la sortie de l’USI.

Au total, 18 patients ont pris de la quétiapine et 18 autres le placebo. La quétiapine a été

associée à une durée plus courte de résolution du delirium (1.0 vs. 4.5 jours p =.001).

Alors que la mortalité était similaire dans les 2 groupes (11% avec la quétiapine vs. 17% avec le placebo) de même que la durée de séjour en soins intensifs (16 jours dans les 2 groupes) ; les patients traités avec de la quétiapine rentraient plus à domicile ou allaient plus dans des soins de réhabilitation (89% quetiapine vs. 56%; p =0.06). La quétiapine dans cette étude aurait entraîné une résolution plus rapide de l’épisode de delirium et aurait réduit la durée des symptômes de delirium. Cette étude présente plusieurs limites : petits échantillons, caractère fluctuant du diagnostic, utilisation concomitante de fentanyl et de propofol, l’arrêt potentiel des traitements en cas de delirium hypoactif, et l’utilisation concomitante d’halopéridol lorsque le delirium n’est pas contrôlé.

Tahir et al (82), en 2010, ont évalué l’efficacité de la quétiapine dans le traitement du

delirium, dans un essai en double aveugle randomisé et qui a la particularité d’être contrôlé

versus placebo. Les patients présentant des troubles cognitifs préexistants, une psychose

préexistante, une dépendance à une substance, un sevrage en alcool, ou consommant des médicaments interagissant avec de la quétiapine ont été exclus. Parmi les 372 patients examinés, 42 ont été inclus ; seuls 29 patients ont terminé l’étude, 16 dans le groupe quétiapine, 13 dans le groupe placebo. Les sujets ont été évalués aux jours 1, 2, 3, 4, 7, 10 avec suivi au jour 30. La dose quotidienne moyenne la plus élevée était de 40 mg au jour 4. Le groupe de la quétiapine a montré une amélioration plus rapide du tableau clinique d’après la DRS-R-98 que le groupe placebo. Spécificiquement, le groupe quétiapine a récupéré 82.7% plus rapidement (p = 0.026) que le groupe placebo en termes de score de sévérité à la DRS-R- 98. La DRS-R-98 devient égale à 0 au bout de 7,5 jours dans le groupe quétiapine et 12 jours dans le groupe placebo. En raison de ses effets histaminergiques, la quétiapine pourrait également avoir un intérêt dans la régulation du cycle veille/sommeil altéré dans le delirium.

L’étude de Hatta et al (60), déjà citée (au 7.1), met cependant un bémol aux études précédentes car les taux de résolution du delirium à une semaine sont similaires chez les patients sous neuroleptiques et chez ceux pour lesquels des mesures non pharmacologiques ont été seulement employées. De plus, la revue de la littérature de Schrijver et al (83) publiée en 2016, comprenant 12 essais cliniques randomisés (4 à visée prophylactique et 8 à visée curative), révèle que la validité externe des études réalisées sur l’halopéridol n’est pas suffisante pour le recommander de façon systématique comme traitement préventif et curatif du delirium.

b. Etudes analysant l’efficacité des antipsychotiques entre eux, ou versus halopéridol

Actuellement, l’halopéridol à faible dose aurait la même efficacité (sans syndrôme extra- pyramidal significatif) dans le traitement du delirium que les antipsychotiques atypiques qui sont équivalents entre eux également comme nous allons le constater dans les paragraphes suivants.

Dans une revue de la littérature parue en 2013, réalisée par Wang et al (84) entre le 1 janvier 1995 et le 5 novembre 2012 sur l’utilisation des antipsychotiques atypiques dans le traitement du delirium ; des études randomisées, contrôlées, prospectives au nombre de 6 (dont celle de

Tahir et al (2010) citée précédemment) mettent en exergue l’efficacité et la relative innocuité

des antipsychotiques de seconde génération dans le traitement du delirium en utilisant des échelles d’évaluation standardisées, validées du delirium (DRS, MDAS, DI). Certaines en particulier démontrant une efficacité similaire de l’halopéridol à faible dose avec les antipsychotiques atypiques, comme nous allons le voir ci-dessous.

Skrobik et al (85), en 2004, ont comparé l’efficacité de l’halopéridol et de l’olanzapine dans

le traitement du delirium pendant 5 jours dans une étude prospective randomisée contrôlée dans une unité de soins intensifs. Les patients qui ont reçu un antipsychotique dans les 10 jours avant l’admission en USI ont été exclus ; de même que les patients avec un dysfonctionnement gastro-intestinal modifiant l’absorption du traitement et les patients avec une affection neurologique antérieure susceptible de perturber l’évaluation clinique du delirium. Au total, 73 patients ont été inclus. La gravité du delirium a été évaluée en utilisant l’échelle de la delirium interview (DI). Les doses journalières moyennes étaient de 6.5 mg (entre 1 et 28 mg) pour le groupe halopéridol et 4.54 mg dans le groupe olanzapine (entre 2.5 mg et 13.5mg). Globalement, les scores DI sont passés de 7.05 à 5.05 au jour 5 et ont donc diminué dans les 2 groupes sans différence significative entre les 2. Les sujets prenant l’halopéridol présentaient des effets extrapyramidaux contrairement à ceux traités par olanzapine.

Dans cette étude l’efficacité de l’olanzapine est comparée à l’antipsychotique de référence : l’halopéridol, mais n’est pas versus placebo, on ne sait pas à quelle vitesse se serait résolu le delirium et dans quelle mesure la DI aurait diminué spontanément sans traitement. Mais selon les auteurs, il aurait été difficile de concevoir éthiquement la possibilité d’administrer à un patient en soins intensifs un placebo.

Han et Kim (86) ont mené en 2004 une étude en double aveugle, randomisée comparant

l’efficacité de la rispéridone et de l’halopéridol dans le traitement du delirium pendant 7 jours. Un total de 24 patients a terminé l’étude, 12 dans chaque groupe. Les doses journalières moyennes étaient de 1.71+/-0.84mg/jour pour l’halopéridol et de 1.02+/-0.41 pour la rispéridone. Les deux groupes ont montré une diminution significative du score MDAS (p<0.05) sans différence significative entre les 2 groupes (p = 0.51).

Lee et al (87), en 2005, dans une étude où les benzodiazépines et les autres antipsychotiques

étaient interdits, ont comparé l’efficacité de l’amisulpride (dose=156.4mg+/- 97.5 mg) chez 16 sujets à la quétiapine (113+/- 85,3 mg) et chez 15 sujets dans le traitement du delirium. Les patients ayant des antécédents psychiatriques ont été exclus. Le DRS-R-98 a considérablement diminué dans les 2 groupes après traitement (de 10.5+/-4.1 à 3.5+/-1.4 dans le groupe amisulpride (p<0.001) et de 10.1 +/-4.1 à 3.5+/-2.6 pour le groupe quétiapine, p=0,001), avec un temps de récupération identique pour chaque groupe. L’exclusion des patients « psychiatriques » permet de ne retenir que des delirium inauguraux « organiques » mais néglige une partie de la population susceptible de présenter ce diagnostic.

Kim et al (88), en 2010, dans une étude prospective de sept jours randomisée, multicentrique

(dans trois hôpitaux universitaires) ont comparé l’efficacité de l’olanzapine à celle de la rispéridone pour le traitement du delirium chez 32 sujets (18 hommes et 14 femmes), d’âge moyen de 70 ans. La DRS-R-98 a été utilisée pour évaluer la gravité du delirium. Au total, 12 sujets inclus dans le groupe rispéridone et 8 dans le groupe olanzapine ont terminé l’essai. Les doses journalières moyennes étaient de 0.9 +/- 0.6mg/jour pour la rispéridone et de 2.4+/- 1.7mg/jour pour l’olanzapine. On note une amélioration significative de la DRS-R-98 à sept jours dans les deux groupes (p < 0,01). Les taux de réponse ne différaient pas significativement entre les 2 groupes (groupe rispéridone : 64.7%, groupe olanzapine : 73.3%,

Grover et al (89), dans une étude publiée en 2011, ont comparé l’efficacité et la tolérance de

la rispéridone et de l’olanzapine avec l’halopéridol dans le traitement du delirium dans une étude en simple aveugle randomisée et contrôlée. Le delirium a été diagnostiqué grâce à la CAM et au DRS-R-98 en consultation de liaison psychiatrique. Les patients ayant un sevrage en alcool ou en benzodiazépines, insensibles à tout stimulus verbal, ceux atteints de démence, avec une maladie terminale, des troubles psychotiques ou de l’humeur ont été exclus.

Au total, 64 patients avec un âge moyen de 40 ans ont été assignés à trois groupes de médicaments : rispéridone (n=22), olanzapine (n=26), halopéridol (n=26). La dose quotidienne de chaque médicament était de 0.88+/-0.98 mg/jr pour l’halopéridol, de 3.05+/- 1.44mg pour l’olanzapine et 0.95+/- 0,28 mg/jr pour la rispéridone. Tous les groupes ont montré une réduction significative (p<ou=0,02) par rapport au score de départ de celui de la DRS-R-98 aux jours 3 et 6. Il n’y avait pas de différence significative entre les trois groupes en termes d’effets secondaires.

Dans cette étude, les troubles psychiatriques ou les delirium nécessitant un traitement étiologique spécifique (sevrage en substance) n’ont pas été inclus, point important car cela souligne que les neuroleptiques ont une efficacité en dehors d’un contexte « psychiatrique », pour des étiologies multiples.

Maneeton et al (90) ont comparé l’efficacité de la quétiapine et de l’halopéridol dans une

étude prospective de 7 jours randomisée, réalisée en double aveugle, menée de juin 2009 à avril 2011 dans l’hôpital universitaire de Chiang Mai en Thaïlande, chez des patients atteints de delirium. Les patients inclus ont été diagnostiqués grâce au DSM4 et à la CAM en consultation psychiatrique de liaison.

Le critère de jugement principal était le score de gravité du delirium à la DRS-R-98. Au total 52 sujets (35 hommes et 17 femmes) ont été randomisés pour recevoir 25-100 mg / jour de quétiapine (n = 24) ou 0,5-2,0 mg / jour d'halopéridol (n = 28). Les patients ne présentaient pas de différence significative dans le nombre d’étiologies impliquées dans l’épisode de delirium (5ou 6 causes).

Les doses moyennes de quétiapine et d’halopéridol étaient de 67,6 et 0,8 mg / jour, respectivement. Les taux de réponse et de rémission ont été définis comme une réduction de la DRS-R-98 de 50% ou plus par rapport au score initial et un score <ou=12 à la DRS-R-98, sans rechute associée. A la fin de l'étude, les taux de réponse étaient de 79,2% pour la quétiapine et de 78,6% pour l’halopéridol sans différence significative associée (p = 0,97). Les taux de rémission n’étaient pas significativement différents entre les groupes (75,0% pour la quétiapine et 67,9% pour l'halopéridol; p = 0,96). Le délai moyen de réponse pour la quétiapine et pour l'halopéridol étaient de 1,7 jours et 1,9 jours, respectivement (p = 0,51). Cette étude présente les mêmes limites que les précédentes : absence de contrôle versus placebo, exclusion de patients potentiellement les plus graves (ceux de plus de 75 ans), avec insuffisance rénale hépatique, exclusion des patients ayant consommé des substances toxiques.

Yoon et al (91), en 2013, dans une étude prospective observationnelle en double aveugle de 6

jours sur 80 sujets (36 hommes : 45% de l’échantillon et 44 femmes : 55% de l’échantillon) après exclusion, ont comparé l’efficacité de l’halopéridol à celle de 3 antipsychotiques atypiques dans le traitement du delirium. Au total, 23 patients étaient traités par halopéridol (dose de 0.5 mg à 10mg/jr), 21 sujets par rispéridone (dose de 0.25mg à 4mg/jr), 18 par olanzapine (dose de 1 à 20 mg/jr) et 18 sous quétiapine (dose de 25 à 200 mg/jr).

Il n'y avait pas de différences significatives dans le sexe, l'âge entre les quatre groupes. En ce qui concerne les étiologies de delirium, le nombre moyen de causes possibles par patient était d'environ deux. La plupart des patients avaient 2 (n = 52, 87,5%) ou 3 (n = 10, 12,5%) causes pouvant contribuer au delirium, et 18 patients (22,5%) avaient une cause précise associée avec le delirium. Cette répartition étiologique souligne le caractère multifactoriel de ce diagnostic syndromique.

Aucune différence significative n'a été observée sur le nombre de causes responsables du delirium entre les quatre groupes.

L'étiologie précise la plus courante de delirium dans l'échantillon de l'étude était l’anomalie métabolique-endocrinienne (n = 23) suivie par l’insuffisance d'organe (n = 16), l'infection systémique (n = 14), le cancer métastatique (n = 12), la cause vasculaire cérébrale (n = 9), et les autres causes (n = 6). Une comparaison de la fréquence de chaque étiologie précise de delirium parmi les quatre groupes a révélé que les différences entre les quatre groupes étaient statistiquement non significatives, ce qui est capital pour appréhender l’efficacité des antipsychotiques sur l’ensemble des delirium. Il n’existait pas de différence significative dans le taux de décrochage (sujets ayant arrêté l’étude) entre les quatre groupes (p = 0,899).

La DRS-R-98 a été diminuée significativement dans tous les groupes sous antipsychotiques (p <0,0001) et le MMSE coréen a augmenté sans qu’il n’y ait de différence

significative entre les groupes pour ces 2 paramètres, mais le taux d’efficacité était plus bas chez les patients de plus de 75 ans en particulier en ce qui concerne l’olanzapine.

L’olanzapine a plus d’effets anticholinergiques (donc potentiellement plus confusogène) que les autres antipsychotiques. Cette étude suggère que le facteur âge doit être considéré dans le choix de l’antipsychotique et que ces traitements peuvent fonctionner indépendamment de l’étiologie impliquée. Les limites principales de cette étude sont la non randomisation et l’absence d’évaluation versus placebo.

Concernant l’Aripiprazole, antipsychotique de troisième génération, ce traitement diffère de l’activité pharmacologique des autres antipsychotiques par son effet agoniste dopaminergique partiel sur les récepteurs D2. Il pourrait être intéressant en raison de ses effets indésirables moindres (moins de symptômes extrapyramidaux ou de sédation, moins de prise de poids et de syndrome métabolique car faible affinité aux récepteurs histaminergiques, hypoprolactinémiant) dans le traitement du delirium, affection qui concerne avant tout une population âgée vieillissante avec comorbidité diabétique non négligeable.

Dans une courte revue de la littérature parue en mars 2015 réalisée par Kirino (92), plusieurs essais cliniques évaluant l’efficacité de l’aripiprazole dans le traitement du delirium sont analysés mais sont non contrôlés non randomisés. Ces études sur l’aripiprazole ont plusieurs limites car le nombre d’études n’est pas assez important et les conséquences à long terme ne

En effet, Straker et al (93), en 2006, ont évalué l’efficacité de l’aripiprazole pour des doses entre 5 et 15 mg/jour (8.9mg/jour en moyenne) dans le traitement du delirium diagnostiqué selon les critères du DSM4 chez 14 patients âgés de 18 à 85 ans pendant 7 mois avec augmentation des doses entre J3 et J7. Pour 12 des 14 patients, on relevait plus de 2 étiologies possibles au delirium. La DRS-R98 a montré une amélioration des scores qui sont passés de 25,1 initialement à 9,4 en fin de traitement. La DRS-R98 a montré une amélioration de 50% ou plus chez la moitié des patients à J5 et chez 12 patients à la fin du traitement. L’efficacité maximale de l’aripirazole apparaît au bout de 6,2 jours dans cette étude. Cette étude, même si elle n’est pas versus placebo suggère la possible utilité d’un traitement au long cours après un épisode confusionnel.

Boettger et al (94), ont réalisé une étude prospective entre juillet 2004 et juin 2006 comparant

l’efficacité de l’aripiprazole et l’halopéridol chez 42 patients hospitalisés suite à un cancer et présentant un épisode de delirium selon les critères diagnostics du DSM4. La moitié des patients était traitée par aripiprazole et l’autre par haloperidol. L’aripriprazole a été utilisé à une dose moyenne de 15,2mg/jour et l’haloperidol entre 4.9 et 5.5 mg/jour. Les deux médicaments ont amélioré la MDAS dans les deux types de delirium hypo et hyperactif ; l’efficacité ne diffère pas significativement entre les deux sous types ainsi qu’entre les deux traitements. L’aripiprazole a permis la diminution de la MDAS de 18,0 à T1 à 10,8 à T2, puis à 8,3 à T3. De plus, les taux de résolutions de delirium (définie par MDAS<10) étaient de 52,4% avec l’aripiprazole et de 47,6% avec l’haloperidol à T2 (c’est-à-dire deux à trois jours après l’administration du traitement) ; à T3 (4 à 7 jours après le début du traitement) les taux sont de 76,2% pour tous les groupes sans différence significative. Les résultats montrent que l’aripiprazole a de meilleurs résultats sur la forme hypoactive du delirium. L’efficacité maximale de l’aripiprazole apparaît au bout de 48 à 72 heures dans cette étude.

c. Limites de ces études et effets secondaires des antipsychotiques

Les études citées précédemment ont souvent des limites :

· imputabilité des traitements antipsychotiques (c’est-à-dire leur efficacité indépendante par rapport aux autres traitements médicaux d’une affection médicale sous-jacente) non clarifiée ;

· utilisation de petits échantillons ;

· absence de classification /notification des étiologies responsables du delirium ;

· non prise en compte de la résolution spontanée du delirium, du fait de l’absence fréquente de groupe témoin.

En effet peu d’études utilisent de principe un placebo. Certaines études comparent l’efficacité de deux antipsychotiques atypiques sans utiliser l’halopéridol comme comparateur actif. De plus les auteurs se heurtent aux difficultés inhérentes au diagnostic de delirium : symptomatologie fluctuante, hétérogène et à la question : est-il plus judicieux d’étudier la confusion dans sa globalité pour permettre une meilleure orientation ou certaines variétés ? Ce choix les conduits à exclure certains patients fortement susceptibles de présenter un tableau de delirium.

Malgré les bénéfices apportés dans la prise en charge du delirium par les antipsychotiques