Le composé CNX-011-67 de Connexios Life Sciences
Présenté lors de la 71e session scientifique de l’ADA en 2011 (284), le
composé CNX-011-67 est un agoniste de GPR40 qui semble actuellement être toujours en étude préclinique (285). Tout comme le composé TAK-875, le composé CNX-011-67 peut potentialiser la sécrétion d’insuline chez les rats ZDF et réduire la glycémie de manière significative à la suite d’une administration de glucose par voie orale (286). Le composé CNX-011-67 permet aussi de ramener à des valeurs physiologiques normales la sécrétion d’insuline et la tolérance au glucose de souris traitées avec la STZ, un agent toxique pour les cellules bêta pancréatiques qui réduit la sécrétion d’insuline
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(287). L’augmentation de l’insulinémie chez ces souris traitées avec la STZ est très impressionnante considérant que la masse de cellules bêta pancréatiques est réduite chez ces souris (287). Le composé CNX-011-67 présente aussi un fort potentiel pour le traitement du diabète de type 2 puisqu’il potentialise la sécrétion d’insuline d’îlots provenant de patients souffrant du diabète de type 2 et ce seulement en réponse à des concentrations élevées de glucose (287). En plus, une étude a démontré que le composé CNX-011-67 réduit la sécrétion de glucagon d’îlots de rats cultivés dans des conditions glucolipotoxiques (288). La concentration de glucagon circulant étant élevée chez les personnes souffrant du diabète de type 2 (131), le composé CNX-011-67 est un composé prometteur pour le traitement du diabète de type 2. Néanmoins, à l’heure actuelle aucune étude clinique avec ce composé n’a été enregistrée.
Les agonistes d’AMGEN
En 2011, la compagnie AMGEN a elle aussi publié un papier décrivant leurs recherches pour un agoniste synthétique de GPR40 (289). Dans cette étude, les chercheurs ont démontré que l’administration du composé AMG- 837 réduit la glycémie suivant l’administration orale de glucose chez les souris si elles ne sont pas déficientes pour GPR40 (289). Cette diminution de la glycémie résulte vraisemblablement de l’augmentation de la sécrétion d’insuline, puisque le composé AMG-837 potentialise la sécrétion d’insuline en réponse au glucose ex vivo si les îlots de souris expriment GPR40 (290). L’administration orale du composé AMG-837 augmente aussi la sécrétion d’insuline en réponse à une administration intrapéritonéale de glucose chez les rats obèses Zucker et améliore significativement leur tolérance au glucose (290). Bien que le composé AMG-837 soit parvenu à compléter la phase 1 de son étude clinique (291), la compagnie AMGEN a poursuivi leurs recherches avec d’autres composés synthétiques plus intéressants que le composé AMG-837.
En effet, la compagnie a découvert qu’en modifiant la structure chimique de la molécule AMG-837, l’agoniste devient beaucoup plus efficace
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(292). Le nouveau composé, appelé AMG-1638, potentialise de manière beaucoup plus significative que le composé AMG-837 la sécrétion d’insuline des souris dont le diabète est induit par une diète riche en lipides (292). Fait intéressant, tout comme pour le composé LY2881835, une portion de la potentialisation de la sécrétion d’insuline par le composé AMG-1638 est due à son activité sur les cellules entéroendocrines (293). En effet, en plus de potentialiser la sécrétion d’insuline en interagissant directement avec la cellule bêta pancréatique, le composé AMG-1638 augmente significativement la concentration sanguine de GLP-1 et GIP (293). AMG- 1638 semble avoir beaucoup de potentiel pour le traitement du diabète de type 2 puisqu’il parvient à augmenter les concentrations d’insuline et de GLP- 1 chez des souris souffrant d’un diabète sévère causé par une diète riche en lipides et des injections de STZ (293). Le composé AMG-1638 améliore ainsi la tolérance au glucose chez ces souris de manière plus importante qu’un inhibiteur de la DPP-4 qui sert de contrôle dans l’étude (293). Malgré les résultats très encourageants chez les rongeurs, au moment d’écrire cette thèse aucune étude clinique avec le composé AMG-1638 n’est publiée. Le composé DS-1558 de Daiichi Sankyo
La compagnie japonaise Daiichi Sankyo a étudié le pouvoir hypoglycémiant de deux agonistes pour GPR40. Le premier composé étudié peut potentialiser la sécrétion d’insuline et réduire la glycémie en réponse à une administration de glucose par voie orale chez les rats ZDF de manière comparable à l’inhibiteur de la DPP-4 sitagliptine (294). Puisque la pharmacocinétique de ce premier agoniste n’est pas optimale, la compagnie a modifié plusieurs composantes de sa structure afin de prolonger sa demi- vie (295, 296). Le composé résultant de ces modifications, nommé DS-1558, peut potentialiser la sécrétion d’insuline chez les rats Sprague Dawley en réponse au glucose administré par voie intraveineuse (296). Le composé DS- 1558 peut aussi potentialiser la sécrétion d’insuline et réduire la glycémie en réponse à une administration de glucose par voie orale chez les rats ZDF
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(295). Pourtant, au moment d’écrire cette thèse, aucune demande d’étude sur les humains avec le composé DS-1558 n’a été proposée.
Le composé B et C de Merck
Les composés B et C potentialisent la sécrétion d’insuline d’îlots isolés de souris seulement si elles expriment GPR40 (177). Le composé B permet aussi d’augmenter de manière significative la sécrétion d’insuline induite par le glucose durant la perfusion d’un pancréas de rat dont le diabète est induit par la STZ (177). Le composé C permet pour sa part de réduire la glycémie en réponse au glucose administré par voie intrapéritonéale chez la souris seulement si elle exprime le récepteur GPR40 (177). L’administration du composé B permet aussi de réduire la glycémie de souris nourries avec une diète riche en lipides durant un test de tolérance au glucose lorsque ce dernier est administré par voie intrapéritonéale (177). La sécrétion d’insuline en réponse au composé B et C n’est pas publiée cependant. Il est donc improbable que ces agonistes seront étudiés chez les humains dans un avenir rapproché.
Le composé SAR1 de Sanofi
Présenté à la session scientifique de l’ADA la même année que le composé CNX-011-67, le composé SAR1 est défini comme étant un agoniste de GPR40 (297). Les résultats les plus récents démontrent que ce composé peut potentialiser la sécrétion d’insuline induite par le glucose dans des pancréas de rats perfusés (298). Cependant, cette potentialisation de la sécrétion d’insuline est moindre que la potentialisation de la sécrétion d’insuline en réponse à l’ajout de GLP-1 ou de Lixisenatide (298). Il est donc peu probable que les recherches avec ce composé se poursuivent puisqu’il n’est pas aussi puissant que les autres traitements actuellement sur le marché.