Le récepteur GPR40 joue un rôle très important dans l’homéostasie du glucose. Chez l’humain, une mutation du gène du récepteur GPR40 diminue significativement la sécrétion d’insuline provoquée par une consommation orale de 72 g de glucose ou de 772 kilocalories dont 82% proviennent de
Figure 11 : Les acides gras activant GPR40 dans la majorité des études (96, 97, 172)
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matières grasses (175). Cette diminution de la sécrétion d’insuline entraîne une intolérance au glucose chez ces humains (175). Cette mutation du récepteur GPR40 n’affecte pas sa localisation à la membrane, mais plutôt la capacité d’un acide gras à induire une augmentation de la concentration calcique intracellulaire en aval de ce récepteur muté (175). L’activation du récepteur GPR40 par les acides gras semble donc très importante pour la sécrétion d’insuline chez l’humain. Il est intéressant de noter que la moyenne de l’indice de masse corporelle des 11 individus possédant cette mutation du récepteur GPR40 dans l’étude était significativement plus élevée que les 723 individus qui ne possédaient pas cette mutation (175).
Les souris déficientes pour le récepteur GPR40 (GPR40KO) démontrent quant à elles très peu de différences comparativement aux souris sauvages. En effet, les souris GPR40KO ne démontrent aucune différence en terme de prise de poids ou de masse adipeuse (89, 98). Les souris sauvages et les souris GPR40KO possèdent à jeun et ad libitum des concentrations plasmatiques similaires d’insuline, de glucose, d’acides gras et de peptides C (89, 98). Les souris sauvages et les souris GPR40KO possèdent aussi une masse comparable de cellules bêta pancréatiques. La taille et le nombre d’îlots de Langerhans dans ces souris sont donc probablement semblables (98).
L’absence du récepteur GPR40 chez la souris provoque quelques changements dans l’homéostasie du glucose. D’une part, bien que les femelles GPR40KO ne démontrent aucune intolérance au glucose, les mâles démontrent une faible intolérance au glucose, mais seulement à partir de l’âge de 13 semaines (89). L’absence du récepteur GPR40 ne provoque pas cependant de résistance à l’insuline puisque la glycémie des souris GPR40KO est comparable aux souris sauvages à la suite d’une injection d’insuline (89). L’étude de la sensibilité à l’insuline mesurée à la suite de l’injection simultanée de glucose et d’insuline confirme cette absence de résistance à l’insuline chez les souris GPR40KO. En effet, durant un clamp euglycémique-hyperinsulinémique une quantité de glucose similaire est
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nécessaire afin de maintenir la glycémie des souris GPR40KO à des valeurs normales (98). Ainsi, la faible intolérance au glucose observée chez les souris GPR40KO résulte probablement d’une sécrétion d’insuline différente.
Ex vivo, les îlots de Langerhans de souris GPR40KO sécrètent en réponse au glucose la même quantité d’insuline que les îlots de souris sauvages (89, 176). À l’inverse, lorsque l’acide palmitique est ajouté au milieu d’incubation statique, les îlots de souris GPR40KO sécrètent jusqu’à trois fois moins d’insuline que les îlots de souris sauvages (89, 176). En accord avec cette observation, l’insulinémie des souris GPR40KO est diminuée de 50% comparativement aux souris sauvages à la suite d’une infusion d’une solution composée à 20% d’acides gras insaturés provenant d’huile de soja (89). Puisque les souris GPR40KO ont des concentrations plasmatiques d’acides gras comparables aux souris sauvages, il est probable que les acides gras libres en circulation affectent la sécrétion d’insuline induite par l’administration de glucose seul chez les souris GPR40KO (98).
Ainsi, la sécrétion d’insuline in vivo observée chez les souris GPR40KO en réponse au glucose varie en fonction de la technique employée pour étudier celle-ci. Si les souris demeurent sous anesthésie pour la durée complète de la manipulation et les souris sont infusées avec une solution de glucose 30 minutes après l’installation du cathéter dans la veine jugulaire, la sécrétion d’insuline des souris GPR40KO est similaire à celle des souris sauvages (89). Cependant, la sécrétion d’insuline diffère si les souris sont éveillées durant l’administration de glucose quelques jours après que le cathéter ait été placé dans la veine jugulaire. En effet, les souris GPR40KO sécrètent moins d’insuline en réponse au glucose durant un clamp hyperglycémique (98). De plus, chez les souris GPR40KO provenant d’une colonie différente, la sécrétion d’insuline est plus faible à jeun et en réponse à une injection intrapéritonéale de glucose à la suite d’un jeûne de 12 à 16 heures (176). L’activation du récepteur GPR40 est ainsi nécessaire afin d’obtenir une sécrétion d’insuline optimale en réponse au glucose en présence d’acides gras libres en circulation.
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L’expression de GPR40 dans les cellules entéroendocrines suggère que l’activation du récepteur GPR40 in vivo est importante pour la sécrétion de GLP-1 et GIP. Les souris GPR40KO ont les mêmes niveaux circulants de GLP-1, de GIP et d’insuline que les souris sauvages à la suite d’un gavage d’une solution de glucose (167). Cependant, la sécrétion de GIP et de GLP- 1 est diminuée chez les souris GPR40KO comparativement aux souris sauvages lorsque les souris sont gavées avec une pâte dont 58% des calories proviennent de lipides (167). Cette diminution des niveaux de GLP- 1 et de GIP pourrait être partiellement responsable de l’insulinémie moins élevée des souris GPR40KO comparativement aux souris sauvages à la suite de ce même gavage riche en lipides (167). Ainsi, l’activation des récepteurs GPR40 par les acides gras influence la sécrétion d’insuline de même que la sécrétion de facteurs qui potentialisent la sécrétion d’insuline.