Leptine

L’étude de la leptine est un domaine vaste, les facteurs influençant sa sécrétion ainsi que les rôles exposés dans ce mémoire en sont une liste non exhaustive et choisie en lien avec la résistance à l’insuline.

2.4.1. Définition

Vingt ans se sont écoulés depuis la découverte de la leptine par le groupe de Friedman (Zhang, Proenca et al. 1994) et, comme pour celle de l’adiponectine, sa découverte a révolutionné la compréhension et l’étude du tissu adipeux qui est passé de l’état de réserve d’énergie tissulaire inerte à un organe sécrétoire (Polyzos and Mantzoros 2015). La leptine est principalement sécrétée par les adipocytes du tissu adipeux blanc puis mise en circulation (Kelesidis, Kelesidis et al. 2010). C’est un peptide de 167 acides aminés avec un poids moléculaire de 16 kDa (Denver, Bonett et al. 2011). Plusieurs récepteurs à la leptine ont été identifiés, leurs structures ainsi que leurs localisations varient (Tartaglia, Dembski et al. 1995).

2.4.2. Niveaux circulants

Les valeurs normales des niveaux circulants de leptine se situent entre de 2 à 8 μg/L (Bastard and Bruno 2013). La leptine est sécrétée en proportion de la quantité de masse grasse (Considine, Sinha et al. 1996), et il y a donc une variation des niveaux de leptine en fonction de la composition corporelle. La population au sein de laquelle on observe les niveaux circulants de leptine les plus élevés sont donc les sujets obèses et ceux obèses et diabétiques, et ce, malgré les actions positives sur la sensibilité à l’insuline et l’activation de la β-oxydation de cette adipokine (Minokoshi, Kim et al. 2002; Minokoshi, Toda et al. 2012). De par son action centrale sur les signaux de satiété, la leptine est également sécrétée en plus grande concentration pour faire diminuer les réserves adipeuses. Des recherches ont alors montré qu’il y a un phénomène de résistance à la leptine similaire à celui de la résistance à l’insuline qui se développe et qui expliquerait en partie cette observation (Mantzoros, Magkos et al. 2011).

Les niveaux circulants de leptine fluctueraient en fonction du cycle circadien, avec un pic de sécrétion au moment du réveil (Shea, Hilton et al. 2005), et aussi en fonction de la prise alimentaire, la concentration étant plus élevée en situation post-prandiale (Wolfe, Metzger et al. 1997).

Son expression ainsi que celle de son récepteur seraient positivement influencées par le facteur inflammatoire TNF-α, et la leptine à son tour augmenterait l’expression de TNF-α par un rétrocontrôle positif (Gan, Guo et al. 2012; Lee, Choi et al. 2014). Le système nerveux sympathique, par la libération de norépinephrine et l’activation

des récepteurs β-adrénergiques, diminue l’expression du gène de la leptine dans le tissu adipeux en réponse à une injection de leptine, et cette réduction du niveau circulant est nécessaire lors du jeûne (Munzberg and Morrison 2015).

2.4.3. Rôles

La leptine agit sur le système nerveux central et au niveau périphérique sur le tissu adipeux, le muscle squelettique et le foie (Sainz, Barrenetxe et al. 2015).

Ses actions centrales sont au niveau de la prise alimentaire, du développement du cerveau, des fonctions cognitives, et du système de récompense (Fulton, Woodside et al. 2000; Farr, Tsoukas et al. 2015). Chez des souris ob/ob, c'est-à-dire des souris qui sécrètent une leptine anormale, on observe une hyperphagie et une diminution de la dépense énergétique. Elles sont donc obèses et peuvent peser jusqu’à 4 fois le poids d’une souris normale (Moon, Dalamaga et al. 2013). Si l’on injecte de la leptine aux souris ob/ob, on observe une diminution de la prise alimentaire ainsi qu’une perte de poids (Halaas, Gajiwala et al. 1995). Lorsqu’au contraire il y a un état de jeûne, la diminution de la leptine stimule la prise alimentaire et réduit la dépense énergétique (Ahima, Prabakaran et al. 1996). La conséquence de ces actions est le contrôle de la balance énergétique pour lutter contre le développement de l’obésité et de ses conséquences telles que le diabète de type 2, l’hépatostéatose et les maladies cardiovasculaires (Moon, Dalamaga et al. 2013).

La leptine a également une implication en tant que traitement dans la lipodystrophie, une anomalie génétique dans laquelle les dépôts de tissu adipeux sont réduits ou absent, et cela a un impact métabolique normalisant chez ces sujets (Savage and O'Rahilly 2002; Fiorenza, Chou et al. 2011).

Elle aurait également une action positive sur la sécrétion d’irisine (Gutierrez-Repiso, Garcia-Serrano et al. 2014), et certains auteurs pensent que l’irisine suivrait le même schéma que la leptine du point de vue de ses niveaux circulants (Polyzos, Kountouras et al. 2014).

La leptine a également une action au niveau de l’immunité, jouant un rôle pro-inflammatoire par la stimulation de la production de TNF-α (Sainz, Barrenetxe et al. 2015).

2.4.4. Relation avec la résistance à l’insuline

La leptine est en majeure partie sécrétée par les adipocytes du tissu adipeux blanc, et en plus de son action centrale sur la prise alimentaire et la dépense énergétique elle a une action périphérique positive sur la captation du glucose et la β-oxydation des acides gras au niveau du muscle squelettique, du foie et du pancréas

(Shimabukuro, Zhou et al. 1998; Unger, Zhou et al. 1999). Son action sur le β-oxydation des lipides permet de diminuer la lipotoxicité dans le muscle squelettique par la stimulation de l’hypothalamus, du système nerveux sympathique et les récepteurs α-adrénergiques qui vont avoir pour cible l’AMPK (Minokoshi, Toda et al. 2012). La captation du glucose par le muscle squelettique, induite par la leptine, se fait via l’hypothalamus, le système nerveux sympathique et les récepteurs β-adrénergiques (Minokoshi, Toda et al. 2012).

Le mécanisme cellulaire pour arriver à ce résultat est décrit à l'aide de la figure 2-8. La leptine arrive à la surface de la cellule musculaire et se fixe à son récepteur ou bien elle emprunte l’axe passant par l'hypothalamus, le système nerveux sympathique et l’activation du récepteur α-adrénergique qui se trouve à la surface de la cellule (Minokoshi, Toda et al. 2012). Cette réaction va activer un récepteur couplé à une protéine G qui va stimuler le calcium intracellulaire et ce calcium va se fixer à la « calmodulin-dependent protein kinase kinase » (la CaMKK) pour l’activer (Kishi, Yuasa et al. 2000; Hardie 2007). La CaMKK active l’AMPK qui phosphoryle l’acétylCoenzyme-A carboxylase (ACC), qui, à son tour, inhibe la réaction transformant l’acétylCoenzyme A en malonyl-Coenzyme A. Cette diminution de malonyl-Coenzyme A augmente la β-oxydation par déshinibition de la carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) (Winder and Hardie 1999; Abu-Elheiga, Matzuk et al. 2001; Hardie 2007).

En résumé, la leptine est une adipokine qui agit positivement sur la sensibilité à l’insuline en augmentant la captation du glucose et en activant la β-oxydation des lipides dans le muscle squelettique. Cette action permet de réduire les dérivés lipidiques formés lors de l’infiltration de la cellule musculaire, par les acides gras, et de diminuer ainsi leurs actions inhibitrices sur la cascade de réaction à l’insuline.

Figure 2-8 : L’action de la leptine sur le métabolisme des lipides intramyocellulaires

Tirée de: Minokoshi Y, Toda C, Okamoto S. Regulatory role of leptin in glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. Indian J Endocr Metab [serial online] 2012 [cited 2014 Dec 30];16, Suppl S3:562-8. Available